慢性应激(CS)是现代社会普遍存在的健康问题，长期压力不仅引发焦虑情绪，还会造成大脑学习记忆功能衰退，同时常伴随肠道损伤，形成脑-肠共病。现有研究证实肠-脑轴在应激相关疾病中发挥关键作用，胆汁酸受体TGR5可调控代谢与炎症，但TGR5在慢性应激诱导认知障碍中的作用、以及依托肠-脑轴的具体调控机制尚不明确。

2026 年 6 月，东北农业大学、中国农业大学联合研究团队在Journal of Neuroinflammation发表题为“TGR5 is essential for protecting from chronic stress-induced learning and memory impairments in mice by modulating inflammation associated with the gut-brain axis”的研究文章。采用造模验证-多组学筛选-靶点功能验证-通路解析的完整研究思路，证实胆汁酸受体TGR5通过调控肠-脑轴相关炎症，缓解慢性应激导致的焦虑、学习与记忆损伤，阐明了肠道菌群-胆汁酸-TGR5-炎症-神经递质的核心调控通路，为慢性应激相关认知障碍、应激性胃肠疾病提供全新靶点与干预方向。（麦特绘谱提供胆汁酸简谱+16S检测技术服务）

研究思路

图1. 技术路线

研究结果

1. 21天CRS诱导焦虑样行为并导致小鼠学习记忆障碍

为了建立可靠的慢性应激模型，研究者对WT C57BL/6J小鼠进行了21天慢性束缚应激（CRS，每天6小时，9:30AM–3:30PM）。行为学结果显示，CRS组小鼠表现出显著焦虑样行为（旷场实验总距离、平均速度、中央区进入次数均降低）及空间学习记忆障碍（Morris水迷宫逃逸潜伏期延长、平台穿越次数减少），提示慢性应激成功诱导认知障碍表型。

图2. 慢性应激模型的建立及其对小鼠学习记忆障碍的影响

2. 慢性应激诱发脑和结肠的炎症与组织损伤

为了探究CRS致认知障碍的病理基础，研究者对海马和肠道进行了评估。H&E染色显示，CRS组海马CA1和DG区神经元受损、核固缩，结肠黏膜完整性破坏、炎症细胞浸润，盲肠同样损伤，组织病理学评分显著升高。

炎症因子检测结果发现，CRS组海马、结肠和盲肠中IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA水平均显著升高。同时，作为先天免疫和炎症的关键介质，LCN2蛋白在海马和结肠中表达显著升高，盲肠无显著差异。这些结果证实，慢性应激同时诱发海马神经炎症和结肠炎症损伤，LCN2在其中发挥重要作用。

图3. 慢性应激导致的海马区和结肠区炎症反应

3. 慢性应激升高小鼠TCDCA水平及TGR5蛋白表达

为了进一步寻找连接肠-脑轴的关键代谢物，研究者通过麦特绘谱提供的胆汁酸靶向测定方法对小鼠盲肠内容物进行了检测。结果显示，CRS组初级胆汁酸相对丰度升高、次级胆汁酸降低，其中TCDCA（牛磺鹅去氧胆酸）显著升高，是最重要的差异代谢物。

TCDCA是TGR5的特异性激动剂。Western blot结果显示，CRS组海马和结肠TGR5蛋白表达显著升高，盲肠无显著差异。结合LCN2和TGR5的表达模式，结肠是慢性应激的主要肠道靶器官。这些发现提示，慢性应激显著改变胆汁酸代谢谱，TCDCA特异性升高并伴随其受体TGR5在海马和结肠的上调表达，可能作为内源性适应性保护机制。

图4. CS升高TCDCA水平并增强其特异性受体TGR5的蛋白表达

4. 慢性应激改变小鼠胆汁酸代谢相关的肠道菌群

接下来进一步探究慢性应激对微生物学基础的影响，利用麦特绘谱提供的16S测序技术解析了肠道菌群结构。结果显示，Alpha多样性无显著差异，但Beta多样性显示CRS与CON组显著分离，菌群结构显著改变。门水平分析显示，CRS组Firmicutes相对丰度降低。LEfSe分析进一步揭示g_Ruminococcus在CON组显著富集。由于Firmicutes可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，其减少可能导致TCDCA积累。这些结果表明，慢性应激通过改变肠道菌群结构，尤其是减少Firmicutes/Ruminococcus，干扰胆汁酸代谢，进而影响TGR5信号。

图5. CS改变小鼠肠道微生物区系组成

5. 慢性应激增强神经活性配体-受体互作和cAMP信号，影响5-HT水平与认知

为了深入解析肠-脑轴的分子机制，研究者对海马和结肠进行了RNA-seq转录组测序。KEGG通路富集显示，CRS组海马中神经活性配体-受体相互作用、cAMP信号通路、钙信号通路显著上调——其中cAMP信号通路是TGR5激活后的经典下游通路；结肠中炎症性肠病、NF-κB信号通路、Th17细胞分化显著上调。

其中，Fkbp51基因在海马和结肠均显著上调，其蛋白水平在CRS组也显著升高，提示HPA轴负反馈激活。进一步分析神经活性配体-受体互作通路发现，5-HT是关键神经递质。ELISA检测显示，CRS组海马5-HT显著降低，而血清和结肠5-HT显著升高，呈现”脑降肠升”的失衡特征。这些发现表明，慢性应激激活HPA轴（Fkbp51↑），同时通过肠-脑轴造成5-HT系统失衡，海马5-HT减少可能直接导致认知障碍，而肠道5-HT升高可能通过肠-脑轴进一步影响中枢功能。

图6.CS增强神经活性配体-受体相互作用和cAMP信号，影响认知和5-羟色胺水平

6. 功能靶点验证：TGR5 缺失加剧肠-脑轴双重损伤

为了确证TGR5的功能，研究团队使用TGR5全身敲除小鼠重复了上述实验。与野生型小鼠相比，TGR5 KO小鼠在CRS后表现出更为严重的焦虑样行为和空间记忆缺陷，5-HT水平下降更剧烈，促炎因子表达也显著升高；TGR5的缺失同样加剧了CRS诱导的结肠损伤，表现为肠道屏障破坏更严重、炎症反应更剧烈。然而，与海马中不同，结肠内的5-HT水平在应激后是升高的。这一发现揭示了TGR5在肠道和大脑中可能通过协同但略有差异的机制发挥保护作用，共同维护肠-脑轴的稳态。

图7. TGR5缺失加剧肠-脑损伤

研究结论

本研究系统阐明了TGR5在慢性应激致认知障碍中的保护作用机制，通过TCDCA-TGR5-cAMP-5-HT轴调控肠-脑轴炎症反应，揭示了胆汁酸代谢与神经免疫稳态的新型调控关系，TGR5作为内源性适应性保护分子，为慢性应激相关认知障碍和肠道炎症的治疗提供了新的策略和药物靶点。

参考文献

TGR5 is essential for protecting from chronic stress-induced learning and memory impairments in mice by modulating inflammation associated with the gut-brain axis. Journal of Neuroinflammation. 2026

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基于麦特绘谱提供的高精度胆汁酸靶向定量及16S 测序服务，本研究精准锁定TCDCA这一关键差异代谢物，16S测序揭示Firmicutes减少与Ruminococcus降低的菌群特征，二者交叉验证为TCDCA-TGR5-肠-脑轴机制的阐明奠定了核心基础。

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