电离辐射（IR）引发的肠道损伤（IRIII）是放疗中最棘手的并发症之一，目前尚无FDA批准的特效药物。肠道作为人体辐射敏感器官，高剂量IR可导致腹泻、便血甚至致命性肠损伤。越来越多证据表明，肠上皮铁死亡是IRIII的核心病理机制，而肠道菌群紊乱直接决定宿主辐射敏感性。潘氏细胞（小肠腺的特征性细胞，位于腺底部）分泌的关键菌群调控肽人防御素5（HD5）可被酶解为AT9等小分子片段，它们是否影响肠道辐射敏感性尚不明确。

2026年2月，陆军军医大学研究团队在iMeta上在线发表了题为”Inhibition of Ferroptosis by Microbiota-derived Lithocholic Acid Underlies the Intestinal Radioprotection of a Host Defensin-derived Oligopeptide”的研究文章，通过多组学整合+多模型验证，揭示了HD5衍生寡肽AT9(C/G)通过重塑肠道菌群→富集石胆酸（LCA）→激活TGR5-SREBP1-SCD1轴→抑制铁死亡的肠道辐射防护的完整机制。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组学技术检测服务）

研究设计

图1. 技术路线

研究结果

1. HD5来源寡肽AT9(C/G)可安全、有效缓解IRIII

为探究HD5片段对IR诱导肠道损伤的影响，首先通过固相合成了四个线性肽片段（AT28、TG26、CA23和AT9），并以天然环状HD5作为对照。雄性小鼠连续7天口服这些肽，并监测接受γ射线全腹部照射（TAI）后的生存率。结果显示，HD5将小鼠存活率从10%提升至30%，而AT9改善至40%，并减轻腹泻、便血、体重下降等肠损伤症状，维持小肠长度、绒毛高度与隐窝数量，降低内毒素移位与炎症因子释放；AT28、TG26、CA23均无显著保护作用。

由于AT9中的Cys³和Cys⁵易氧化形成二硫键而丧失活性，研究者将其中的半胱氨酸替换为甘氨酸，生成稳定衍生物AT9(C/G)。功能实验证实，AT9 (C/G) 可将受照小鼠生存率进一步提升至60%，在减轻疾病活动指数、保护肠黏膜结构、降低LPS与 IL-6、IL-1β水平方面均显著优于AT9与HD5，且在雌雄小鼠中均发挥保护作用。连续1个月口服AT9(C/G) 对小鼠体重、血常规、肝肾功能及心、肝、脾、肺、肾、肠等主要器官均无明显影响，表明AT9 (C/G) 是一种安全、高效、稳定的肠道辐射防护寡肽。

图2. AT9及其衍生物AT9(C/G)可减轻电离辐射诱导的小鼠肠道损伤(IRIII)

2. AT9(C/G)通过重塑肠道菌群缓解IRIII

为了阐明AT9(C/G)发挥辐射保护作用的机制，研究者首先开展了粪菌移植（FMT）实验。结果显示，移植野生型小鼠菌群可使TAI小鼠的生存率提升至30%，而移植AT9(C/G)处理小鼠的菌群则进一步将生存率提升至50%。使用广谱抗生素ABX清除肠道菌群后，AT9(C/G)的保护作用完全消失，提示AT9(C/G)的辐射保护作用高度依赖于肠道菌群的重塑。宏基因组测序结果显示，AT9 (C/G) 可显著提高肠道菌群α多样性，并特异性富集假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）。体外实验进一步证实，AT9(C/G)能够直接促进B. pseudolongum的生长，且以剂量依赖性方式与B. pseudolongum结合，并被该菌直接摄取。上述结果表明，AT9 (C/G) 作为一种肽类益生元，可通过定向招募并富集益生菌B. pseudolongum重塑肠道菌群，进而介导辐射防护效应。

图3. AT9(C/G)富集B.pseudolongum，升高LCA水平

3. AT9(C/G)增加肠道中辐射保护性代谢物LCA

鉴于肠道菌群可产生大量调节宿主生理功能的活性代谢物，研究者通过麦特绘谱提供的Q300全定量代谢组学技术进一步分析了AT9(C/G)处理后小鼠粪便中的代谢物变化，发现13种差异代谢物，其中石胆酸（LCA）显著升高。体外筛选证实，LCA是唯一对辐射损伤肠上皮细胞具有保护作用的代谢物，可显著提高IEC-6、HIEC-6细胞活力，并维持人小肠类器官的正常形态与存活，降低死亡率。在体内实验中，口服LCA可将TAI小鼠的30天生存率提升至50%，并显著减轻肠组织损伤。即使在ABX清除菌群的小鼠中，LCA依然有效。

通过整合宏基因组与代谢组数据，研究者发现B. pseudolongum与LCA水平呈显著正相关，口服B. pseudolongum可显著升高小鼠粪便LCA水平。临床数据进一步证实，直肠癌患者放疗后粪便LCA水平显著下降，且LCA水平与血清炎症因子IL-6呈显著负相关。上述结果表明AT9(C/G)通过富集B. pseudolongum升高肠道LCA水平，LCA是IRIII的保护性代谢物。

图4. LCA降低电离辐射(IR)肠道毒性

4. LCA通过上调SCD1表达抑制铁死亡

为解析LCA的下游机制，对辐射损伤肠上皮细胞进行蛋白质组分析，发现LCA处理后最显著富集的通路为铁死亡通路。透射电镜结果显示，电离辐射可导致肠上皮细胞出现典型铁死亡形态改变，包括线粒体皱缩、嵴减少、膜密度增高，而LCA可显著逆转上述异常。同时，LCA可显著降低辐射诱导的脂质过氧化水平，减少脂质过氧化终产物4-HNE与MDA的生成，抑制溶酶体脂质过氧化，并降低胞内不稳定二价铁离子（Fe²⁺）蓄积。上述结果表明，LCA通过抑制电离辐射诱导的肠上皮细胞铁死亡发挥辐射防护作用。

脂质组结果显示，电离辐射显著升高促铁死亡多不饱和脂肪酸（PUFA）包括花生四烯酸、肾上腺酸及其磷脂水平；而LCA可逆转上述改变，显著升高抗铁死亡单不饱和脂肪酸（MUFA）包括棕榈油酸、油酸及其磷脂水平，尤其显著升高溶酶体特征性磷脂BMP 18:1_18:1。BMP 18:1_18:1可直接抑制溶酶体脂质过氧化，减少Fe²⁺泄漏，进而抵抗铁死亡。进一步筛选发现，硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是催化饱和脂肪酸生成 MUFA 的关键酶，LCA可显著上调SCD1表达。敲低SCD1或使用SCD1特异性抑制剂MF-438可完全废除LCA介导的辐射防护、MUFA升高及铁死亡抑制作用。上述结果证实，LCA通过上调SCD1驱动MUFA合成，降低 PUFA/MUFA比值，从而拮抗辐射诱导的铁死亡。

图5. LCA通过上调SCD1抑制铁死亡重塑脂质代谢

5. LCA激活TGR5-SREBP1-SCD1信号轴

为进一步明确LCA调控SCD1的上游受体与信号通路，分别沉默胆汁酸相关受体，发现仅沉默TGR5（Gpbar1） 可完全废除LCA的辐射防护与SCD1上调作用，TGR5拮抗剂SBI-115可阻断LCA的保护效应。下游机制证实，LCA结合并激活TGR5后，促进AKT磷酸化，进而上调核转录因子SREBP1表达。双荧光素酶报告基因与染色质免疫共沉淀实验证实，SREBP1可直接结合于SCD1启动子- 1737~-1728区域，转录激活SCD1表达。在Gpbar1敲除小鼠中，LCA无法上调SREBP1与SCD1，同时丧失辐射防护与铁死亡抑制能力。上述结果完整阐明了LCA的信号轴：LCA→TGR5→p-AKT→SREBP1→SCD1转录上调→MUFA合成增加→铁死亡抑制。

图6. LCA激活TGR5-SREBP1-SCD1信号轴

6. SCD1抑制或Gpbar1敲除可消除AT9(C/G)的辐射保护作用

为验证上述信号通路在体内的作用，对受照小鼠回肠组织进行转录组测序，发现AT9 (C/G) 处理后脂质代谢通路显著富集，SCD1为最显著上调的基因之一。AT9 (C/G) 可显著上调小鼠肠组织SREBP1与SCD1表达，减少4-HNE、MDA与铁离子蓄积。使用SCD1抑制剂MF-438或Gpbar1敲除均可完全阻断 AT9 (C/G) 介导的脂质代谢重塑、铁死亡抑制与肠黏膜保护作用，病理切片显示阻断上述分子后，AT9 (C/G) 无法维持小肠绒毛与隐窝结构。上述结果证实，AT9 (C/G) 通过富集益生菌提升LCA水平，进而激活TGR5–SREBP1–SCD1信号轴，重编程脂质代谢并抑制铁死亡，最终实现肠道辐射防护。

图7. 激活TGR5-SREBP1-SCD1轴介导AT9(C/G)的肠道辐射防护作用

研究结论

本研究系统揭示了以下完整信号通路：AT9(C/G)→富集Bifidobacterium pseudolongum→升高肠道石胆酸LCA→激活TGR5→磷酸化AKT→上调SREBP1→转录激活SCD1→重编程脂质代谢为MUFA富集→抑制肠上皮细胞铁死亡→缓解放射性肠损伤。临床层面证实LCA可作为辐射肠损伤的无创预测标志物，AT9(C/G)作为一种安全、高效、易于合成的寡肽，具有成为IRIII预防药物的巨大转化潜力。

参考文献

Inhibition of Ferroptosis by Microbiota-derived Lithocholic Acid Underlies the Intestinal Radioprotection of a Host Defensin-derived Oligopeptide. iMeta. 2026

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