导读聚焦

肠道状态、细胞代谢与人体健康相互联动、相互影响，一旦其中某个环节出现异常，就可能引发衰老、炎症、消化疾病、认知下降等一系列健康问题。近期Nature, Cell Metabolism, Hepatology等顶级期刊发表的一系列研究，揭开了肠道与代谢联动调控健康的最新发现：日常饮食中的花青素通过增加肠道里的罗伊氏乳杆菌，调节肠道菌群、胆汁酸和肝脏的信号通路，帮助守护肝脏健康；肠道菌群不仅能帮助身体感知饮食信号、调节米色脂肪细胞功能，还能通过花生四烯乙醇胺，助力尿石素A发挥作用，改善酒精引发的认知和社会功能障碍，而石胆酸则能通过特定信号轴，调节巨噬细胞功能；糖酵解过程中产生的磷酸烯醇式丙酮酸，能通过抑制炎症反应实现健康衰老；上皮细胞里的RXRα能感知代谢压力，将西方化饮食与克罗恩病紧密关联；长时间禁食会通过β-羟基丁酸减少浆细胞，进而影响身体的免疫记忆功能；肠道感知功能失调，还会导致随年龄增长出现的认知衰退。这些研究清晰展现了饮食、肠道菌群、代谢产物和细胞信号轴如何共同影响人体健康。

导读目录

1. Hepatology | 膳食花青素通过扩增罗伊氏乳杆菌并调节肠道微生物群-胆汁酸-肝脏FXR信号通路缓解年龄依赖性肝脂肪变性
2. Nature | 肠道微生物群介导的米色脂肪细胞诱导响应饮食信号
3. Nature Aging | 糖酵解代谢物磷酸烯醇式丙酮酸通过限制cGAS驱动的炎症促进健康衰老
4. Adv Sci | 肠道菌群来源的花生四烯乙醇胺通过CB1R-DRD2-RAP1信号轴介导尿石素A对酒精诱导的认知和社会功能障碍的治疗作用
5. Immunity | 禁食通过β-羟基丁酸介导的浆细胞耗竭损害体液免疫记忆
6. Nature | 肠道内感失调驱动年龄相关的认知衰退
7. Cell Metabolism | 上皮RXRα感知代谢应激连接西式饮食与克罗恩病
8. ISME Journal | 石胆酸通过TGR5/FXR-NF-κB轴重编程巨噬细胞，促进克罗恩病对维多珠单抗的治疗响应

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一、Hepatology | 膳食花青素通过扩增罗伊氏乳杆菌并调节肠道微生物群-胆汁酸-肝脏FXR信号通路缓解年龄依赖性肝脂肪变性

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的肝脏疾病，在老年人群中患病率显著升高，70岁以上老年人群患病率高达67%。衰老伴随肠道菌群多样性下降、有益菌减少及有害代谢物蓄积，形成低度慢性炎症状态，构成代谢性疾病的病理基础。花青素作为广泛存在于果蔬中的黄酮类化合物，肠道吸收率极低（0.1%-1%），大量未被吸收的花青素可在肠道与菌群产生相互作用。前期研究表明花青素具有益生元样作用，能够调节肠道菌群并改善代谢紊乱，但其对年龄依赖的肝脂肪变性的保护作用及机制尚不清楚。本研究旨在探讨花青素单体矢车菊素-3-O-葡萄糖苷（Cy-3-G）对老年小鼠肝脂肪变性的影响，并阐明其通过“肠道菌群-胆汁酸-肝脏FXR”轴发挥作用的分子机制。

1、Cy-3-G改善老年肝脂肪变性：18月龄小鼠补充Cy-3-G 12周后，肝脏甘油三酯沉积和血清肝酶水平显著降低，但对全身糖代谢、体成分及肌肉功能无明显影响，表现出对肝脏的选择性保护作用。

2、肝脏FXR信号是关键机制：转录组分析显示Cy-3-G激活肝脏FXR-SHP信号通路，抑制脂肪合成基因（SREBP1c、FAS、ACC）表达，促进脂肪酸氧化基因（PPARα、CPT1α）表达。肝细胞特异性FXR敲除完全阻断Cy-3-G的保护效应，而Cy-3-G并不直接激活肝细胞FXR，提示其作用需肠道菌群参与介导。

3、肠道菌群重塑与L. reuteri扩增：Cy-3-G显著增加肠道Limosilactobacillus reuteri丰度，提升胆汁盐水解酶（BSH）活性，促进FXR拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸（tauro-β-MCA）的解离。

4、粪菌移植与细菌功能验证：Cy-3-G供体粪菌移植及热灭活粪菌均可改善老年小鼠肝脂肪变性；直接补充L. reuteri可降低tauro-β-MCA水平、激活肝脏FXR并改善肝脂肪变性，而BSH缺陷突变株无此效应，证实L. reuteri通过BSH-胆汁酸-FXR轴发挥因果作用。

参考文献：Chen, S., Wan, C., Yu, C., et al. Dietary anthocyanins alleviate age-dependent hepatic steatosis by expanding Limosilactobacillus reuteri and modulating gut microbiota–bile acid–hepatic FXR signaling. Hepatology. 2026

二、Nature | 肠道微生物群介导的米色脂肪细胞诱导响应饮食信号

白色脂肪组织（WAT）具有可塑性，在冷刺激或儿茶酚胺作用下可发生”褐变”形成米色脂肪，增强产热与能量消耗。热量限制、生酮饮食及特定氨基酸限制等多种饮食干预均可激活脂肪褐变，提示肠道菌群可能介导这些效应。然而，特定饮食条件下关键菌群及其代谢物如何驱动米色脂肪细胞生成的信号网络仍有待揭示。低蛋白饮食（LPD）可模拟经典褐变刺激的效果，但其是否依赖肠道菌群、涉及哪些功能菌群及宿主信号通路均不清楚。本研究阐明了LPD诱导脂肪褐变的菌群依赖性机制，鉴定具有褐变诱导能力的特定菌株及其代谢产物，揭示胆汁酸-FXR和氨-FGF21双轴信号通路在脂肪组织重塑中的协同作用。

1、低蛋白饮食诱导米色脂肪：7%低蛋白饮食（LPD）可显著诱导腹股沟白色脂肪Ucp1等米色标志基因表达，效果与冷暴露或β3肾上腺素受体激动剂相当，且具有可逆性；该效应在无菌小鼠中明显减弱，表明其作用依赖于肠道菌群。

2、双轴信号机制：LPD通过两条非冗余通路促进脂肪褐变：①菌群来源的胆汁酸（CA、7oxoDCA、UCA等）激活脂肪前体细胞FXR；②菌群中由nrfA基因编码的亚硝酸盐还原酶产生氨，诱导肝细胞FGF21表达。FXR或FGF21缺失均显著削弱LPD诱导的褐变效应。

3、最小功能菌群鉴定：从LPD喂养小鼠中分离出20株合成菌群（mu20-mix），从具有棕色脂肪活性的健康人粪便中筛选出4株核心菌株（hu4-mix：Adlercreutzia、Eubacteriaceae、Bilophila、Romboutsia），均可重现LPD诱导的褐变表型。

4、关键功能基因验证：Bilophila的nrfA基因（编码膜结合亚硝酸盐还原酶）是其产氨和诱导FGF21表达所必需的；Romboutsia编码7α-羟基类固醇脱氢酶，参与胆汁酸转化。钨酸盐抑制氨生成或nrfA敲除均可阻断褐变，补充氯化铵可部分恢复表型。

参考文献：Tanoue, T., Nagayama, M., Roochana, A. J. A., et al. Microbiota-mediated induction of beige adipocytes in response to dietary cues. Nature. 2026.

三、Nature Aging | 糖酵解代谢物磷酸烯醇式丙酮酸通过限制cGAS驱动的炎症促进健康衰老

慢性炎症是衰老的关键特征，但其内源性调控机制尚不明确。本研究发现糖酵解代谢物磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）在衰老进程中呈现先升后降的变化趋势，在机制上，PEP通过直接结合环状GMP-AMP合成酶（cGAS）并竞争性抑制其与DNA的结合，阻断cGAS-STING通路激活，发挥拮抗衰老相关炎症的保护作用。

1、首先研究者采用血浆转移模型，发现老龄小鼠的血浆可抑制年轻受体小鼠的干扰素分泌和cGAMP生成。通过组分分离和代谢组学筛选，鉴定出PEP为关键抑制因子。PEP处理可剂量依赖性抑制DNA诱导的cGAS-STING活化，而降低血清PEP水平则逆转该抑制效应，证实PEP是老龄血清抑炎作用的主要代谢物。

2、接下来研究者通过电泳迁移率实验和免疫沉淀，发现PEP竞争性干扰cGAS与DNA的结合，减少cGAS-DNA复合物形成，从而抑制cGAMP合成及下游TBK1、STING、IRF3磷酸化。通过PKM基因敲除或代谢干预证实，该作用不依赖于PEP的糖酵解代谢活性，而由其自身分子结构介导。

3、对小鼠不同月龄PEP水平进行纵向检测，发现其随小鼠的年龄增加先升后降。使用DASA-58抑制PEP累积，可加剧老龄小鼠cGAMP生成、组织炎症基因表达及虚弱指数；而同时给予STING抑制剂H-151则可逆转上述炎症表型，证实PEP通过cGAS-STING通路发挥保护作用。

4、在小鼠的衰老晚期连续补充PEP 6个月后，发现其血浆及组织中炎症因子水平降低。SA-β-gal阳性衰老细胞减少、改肝肾功能也有所改善。生存分析也显示，PEP延长雌性小鼠中位生存期，且基线PEP水平与虚弱指数呈负相关。

5、为验证PEP对中枢神经系统的作用，研究者对老龄小鼠脑组织进行RNA测序，发现PEP处理下调天然免疫及炎症相关基因表达，减少小胶质细胞和星形胶质细胞活化，并降低cGAMP水平。行为学检测也显示，PEP处理可改善小鼠认知功能。在阿尔茨海默病模型中，PEP，减少Aβ斑块负荷及可溶性/不可溶性Aβ40、Aβ42水平，并改善小鼠工作记忆和焦虑样行为。

6、在人群研究中，不同年龄段血浆PEP水平同样呈先升后降的趋势，并在56–65岁达到峰值。老龄人血清可抑制cGAS-STING通路激活，而PKM2处理可消除该抑制作用。关联分析显示，高PEP水平与低IL-6、GDF15水平及更好的肝肾功能，提示PEP在人类中与健康衰老密切相关。

参考文献：Song Z, Hu H, Zhang W, et al . The glycolytic metabolite phosphoenolpyruvate restricts cGAS-driven inflammation to promote healthy aging. Nature Aging. 2026.

四、Advanced Science | 肠道菌群来源的花生四烯乙醇胺通过CB1R-DRD2-RAP1信号轴介导尿石素A对酒精诱导的认知和社会功能障碍的治疗作用

肠道菌群与中枢神经系统的交互作用在酒精诱发的认知和社会功能障碍中扮演关键角色，但具体机制仍待阐明。尿石素A（UA）是一种源于膳食多酚鞣花酸的天然代谢产物，具有优异的抗炎、抗氧化特性及生物安全性。本研究发现，尿石素A通过重塑肠道菌群，富集萨特氏拟杆菌和狄氏副拟杆菌，促进内源性大麻素花生四烯乙醇胺（AEA）生成，进而激活海马区CB1R-DRD2-RAP1信号轴，改善酒精诱导的认知和社会行为缺陷。

1、首先建立慢性酒精摄入小鼠模型，通过Y迷宫、新物体识别、巴恩斯迷宫及三箱社交实验评估发现，尿石素A干预显著改善酒精组小鼠工作记忆、短时记忆、长时记忆及社交能力。透射电镜和免疫印迹结果显示，尿石素A逆转了酒精引起的突触后致密区结构损伤，并降低海马区微胶质细胞活化标志物及炎症因子表达。

2、通过RNA-seq分析海马组织转录组，发现尿石素A调控的差异基因富集于Rap1信号通路和神经活性配体-受体互作通路，其中多巴胺D2受体（DRD2）表达上调最为显著。利用DRD2抑制剂sulpiride进行功能验证发现，其可完全阻断UA对认知及社交行为的改善作用，证实DRD2是该保护效应的关键靶点。

3、16S rRNA测序及非靶向代谢组学分析发现，尿石素A显著改变肠道菌群β多样性，增加萨特氏拟杆菌和狄氏副杆菌丰度，并富集花生四烯乙醇胺（AEA）。相关性分析显示，上述两种菌与DRD2表达及认知功能呈显著正相关。抗生素处理削弱了尿食素A的保护作用。粪菌移植和单菌定植实验进一步验证了菌群-代谢物的因果作用。

4、机制研究表明，外源性AEA补充可复制UA的保护效应，显著改善认知和社交功能，上调CB1R和DRD2表达，同时抑制RAP1信号。免疫共沉淀和分子对接进一步揭示，AEA作为关键结合分子，直接结合并激活CB1R，启动下游信号传导；且CB1R与DRD2在海马区共表达并形成功能性复合物。说明AEA通过促进CB1R与DRD2的相互作用，进而抑制RAP1信号通路，最终实现改善酒精诱导的认知和社交功能障碍。

参考文献：Zhang H, Li Z, Xiao Y, et al. Gut Microbiota-Derived Anandamide Mediates the Therapeutic Effects of Urolithin A on Alcohol-Induced Cognitive and Social Dysfunction via CB1R-DRD2-RAP1 Signaling Axis. Adv Sci (Weinh). 2026.

五、Immunity | 禁食通过β-羟基丁酸介导的浆细胞耗竭损害体液免疫记忆

体液免疫记忆是疫苗实现长期抗感染保护的核心，长寿浆细胞（LLPCs）定居于骨髓，通过持续分泌中和抗体维持保护性抗体滴度，但其存活调控机制尚未完全明确。禁食虽被证实具有多种健康益处，可调控固有与适应性免疫细胞功能，但其对LLPCs存活、以及疫苗/感染诱导的体液免疫记忆的影响与作用机制仍未阐明，本研究系统解析禁食如何通过β-羟基丁酸介导的浆细胞耗竭损害体液免疫记忆这一科学问题。

1、多种禁食模式及生酮饮食，可选择性耗竭小鼠骨髓LLPCs，加速疫苗/感染诱导的特异性抗体滴度衰减，降低病毒中和活性与疫苗保护力，且该效应仅靶向LLPCs，不影响记忆B细胞的数量与功能。

2、代谢组学分析显示禁食后血液中β-羟基丁酸（BHB）和乙酰乙酸（AcAc）显著升高。外源性给予BHB（而非AcAc）足以模拟禁食对浆细胞的耗竭效应。在Bdh1敲除小鼠中，禁食无法升高BHB水平，也无法耗竭浆细胞；而外源性补充BHB可重新恢复耗竭效应。

3、HCAR2激动剂处理小鼠可模拟BHB的浆细胞耗竭效应。在Hcar2基因敲除小鼠中，BHB或禁食对浆细胞的耗竭效应完全消失。骨髓移植实验证明，BHB需要作用于B细胞谱系（特别是浆细胞本身）的HCAR2来发挥效应。

4、BHB激活HCAR2后，通过Gαi-AC-cAMP信号轴显著下调浆细胞表面的骨髓滞留关键受体 CXCR4，导致LLPCs脱离骨髓生存龛、迁移至外周血后发生凋亡，最终造成骨髓浆细胞池耗竭。

5、短期禁食可升高人体血液BHB水平，使外周循环中LLPCs富集的浆细胞亚群数量升高约2 倍。体外实验也证实BHB可下调人骨髓浆细胞的CXCR4表达。

参考文献：Zhu Y, et al. Fasting impairs humoral immunological memory by β-hydroxybutyrate-mediated depletion of plasma cells. Immunity. 2026.

六、Nature | 肠道内感失调驱动年龄相关的认知衰退

记忆功能衰退是老龄化过程中的一个普遍且严重影响生活质量的症状，但其具体机制尚不完全清楚。越来越多的证据表明，脑外因素，特别是来自胃肠道的信号，可能是调控认知的关键外周靶点。本研究深入探究肠道微生物组如何随年龄变化，并阐明其影响大脑认知功能的具体信号通路和分子机制。

1、采用了共笼饲养（将年轻小鼠与老年小鼠同笼）和粪菌移植的方法，成功在年轻小鼠体内“复制”了衰老的肠道菌群状态。通过新物体识别和Barnes迷宫测试，发现拥有“衰老”微生物组的年轻小鼠出现了与老年小鼠类似的短期记忆和空间学习记忆损伤。而使用广谱抗生素清除菌群，或在无菌条件下进行共笼饲养，则可以预防或逆转这种认知缺陷。

2、宏基因组学分析锁定了一种随年龄增长而富集细菌Parabacteroides goldsteinii。在无菌或抗生素处理的小鼠中定植该菌，足以重现记忆损伤。

3、利用c-Fos染色等技术，发现衰老微生物组或P. goldsteinii定植会削弱海马体对新异刺激的神经元激活反应。进一步通过化学遗传学抑制或激活特定神经元，并结合钙成像技术，证实了表达TRPV1的迷走神经感觉神经元功能受损，导致传入脑内的内感信号减弱，是关键致病环节。

4、对P. goldsteinii培养上清进行代谢组学分析，发现其中富含中链脂肪酸，如3-羟基辛酸。口服补充这些中链脂肪酸足以模拟衰老菌群引起的认知和神经功能障碍。

5、GPR84基因敲除小鼠对中链脂肪酸诱导的损伤具有抵抗性。激活GPR84会驱动髓系细胞产生促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β），从而损害迷走神经功能。

参考文献：Cox TO, et al. Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature. 2026.

七、Cell Metabolism | 上皮RXRα感知代谢应激连接西式饮食与克罗恩病

克罗恩病（CD）是一种慢性并且反复发作的炎症性疾病，饮食西化（表现为长链脂肪酸过量）会扰乱克罗恩病（CD）患者的肠道免疫反应，但肠道如何感知多不饱和脂肪酸（PUFA）并触发慢性炎症的细胞与分子机制尚不明确。本研究通过转录组、单细胞测序、脂质组以及宏基因组等多组学数据，首次揭示了RXRα（视黄醇X受体α）是肠道上皮感知西式饮食PUFA的核心代谢应激感受器，其在克罗恩病患者小肠上皮中异常激活，通过潘氏细胞调控 CXCL1表达，直接驱动慢性肠炎。此外，异维A酸可阻断该通路并降低克罗恩病发病风险，为饮食相关克罗恩病的预防与治疗提供了全新靶点与转化策略。

1、通过转录组数据发现，患有CD的患者小肠黏膜中RXRα的转录因子活性增加了约2倍，在106个RXRα目标基因中，有14个基因在CD 患者中显著上调。进一步研究发现，西方饮食中PUFA的过量摄入会诱导肠道上皮细胞中的 RXRα活性。

2、通过脂质组学发现，富含PUFA的西方饮食显著增加了小肠上皮中花生四烯酸（AA）、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）和二十二碳六烯酸 （DHA）的含量。通过荧光素酶报告系统进一步发现DHA与AA能在肠道上皮细胞中有效诱导RXRα转录活性。

3、通过构建特异性小鼠模型发现，RXRα直接结合CXCL1启动子并促进其表达，是肠炎发生的关键介质，且特异性敲除潘氏细胞内的RXRα可阻断由PUFA诱发的肠炎。

4、通过体外实验和动物实验进一步发现，口服异维A酸治疗可改善PUFA诱导的肠炎并降低患CD的几率。

参考文献：Meyer M, Grabherr F, Plattner C, et al. Metabolic stress sensing by epithelial RXRα links westernization of diet with Crohn’s disease. Cell Metabolism. 2026.

八、ISME Journal | 石胆酸通过TGR5/FXR-NF-κB 轴重编程巨噬细胞，促进克罗恩病对维多珠单抗的治疗响应

克罗恩病（CD）是一种复杂的慢性炎症性肠病。尽管维多珠单抗（VDZ）显著改善了克罗恩病患者的临床症状，但约有半数患者对VDZ治疗无响应或效果不佳。因此，阐明其疗效差异的机制至关重要。本研究发现基线肠道菌群衍生的次级胆汁酸是VDZ疗效的潜在预测因子，揭示肠道微生物产生的石胆酸（LCA），通过TGR5/FXR–NF-κB信号轴将肠道巨噬细胞重编程为促修复（M2型）表型，从而增强VDZ的治疗应答。

1、通过宏基因组分析发现，缓解组和未缓解组之间的微生物丰度存在显著差异，在成功缓解病情的实验对象体内，出现了大量的潜在有益菌，比如Muribaculaceae、Rikenellaceae、Lactobacillaceae、Clostridia、Bacteroidaceae和 Oscillospiraceae 等。相比之下，在未能缓解病情的实验对象体内，Alcaligenaceae、Burkholderiaceae和Comamonadaceae的数量则显著增加。

2、通过代谢组学分析发现，缓解组次级胆汁酸（尤其LCA）显著升高，初级胆汁酸降低。结合菌群和次级胆汁酸数据构建的预测模型，能有效预测VDZ疗效（AUC达0.917）。

3、通过单细胞测序分析发现，LCA联合治疗组中，肠道巨噬细胞数量和相关基因表达发生显著变化，LCA促使巨噬细胞向M2促修复表型极化。

4、对经LCA处理的THP-1细胞进行了转录组测序，结果发现，在LCA干预组中，TGR5和FXR的表达水平均上调，富集结果表明，核因子κB（NF-κB）信号通路所占比例最大且差异最为显著。

5、进一步研究发现，与VDZ单独治疗组相比，VDZ与LCA联合干预组可使炎症显著减轻、肠道屏障损伤得到明显修复，并且治疗效果与激活剂一致。

参考文献：Han B, Wen H, Li Y, et al. Gut microbial production of lithocholic acid reprograms pro-resolutive macrophages to enhance vedolizumab responsiveness via the TGR5/FXR-NF-κB axis. ISME Journal. 2026.