在过去的几十年里，医学和公共卫生政策的进步使世界范围内预期寿命显著增加。然而，这也使衰老带来的问题越来越突出。在现代社会，由于首次生育年龄的推迟，与老龄化相关的生育率下降问题越来越普遍。男性随着年龄的增长，睾丸功能逐渐退化，这损害了他们的受精能力、整体健康状况和生活质量。近几年来，多项研究揭示了肠道菌群在衰老中的作用，但是肠道菌群如何调节衰老小鼠的生精功能尚不清楚。

2023年9月，北大医院姜辉教授、北医三院张哲研究员、杭靖研究员团队在Microbiome (IF=15.5)期刊发表题为“The gut metabolite 3-hydroxyphenylacetic acid rejuvenates spermatogenic dysfunction in aged mice through GPX4-mediated ferroptosis”的研究论文，作者通过粪菌移植试验揭示了3-羟基苯乙酸（3-HPAA）在衰老小鼠生精功能减退中的作用，证实了3-HPAA是通过缓解GPX4途径的铁死亡，改善了衰老导致的生精功能障碍。（麦特绘谱提供了小鼠肠、血浆和睾丸的非靶向代谢组学检测服务）

1. 研究设计

图1. 粪菌移植与多组学研究流程

（o FMT y：老年供体小鼠粪菌移植到年轻受体小鼠；y FMT o：年轻供体小鼠粪菌移植到老年受体小鼠）

2. 研究结果

3-HPAA在FMT小鼠中变化显著

研究人员首先通过小鼠粪菌移植（FMT）实验发现，肠道菌群在精子形成中起着重要作用，异体FMT的有利或有害作用取决于供体小鼠的年龄；进而宏基因组学分析显示老年小鼠与年轻小鼠肠道菌群结构显著不同。

代谢组学分析发现o FMT y小鼠中肠源性的3-HPAA的水平显著降低，而y FMT o能显著提高3-HPAA以及3-HPAA相关代谢物（p-HPAA、Benzoic acid、Cystine 和Malic acid）的水平，表明3-HPAA可能在小鼠衰老导致的生精障碍中起重要作用。

图2. 所有FMT组的微生物组、血浆和睾丸组织的代谢组学分析

使用3-HPAA可以显著改善衰老小鼠的生精障碍

接下来使用3-HPAA灌胃，发现衰老小鼠的生精功能显著改善，而且小鼠血浆和睾丸中的3-HPAA通路的相关代谢物（2-HPAA、4-coumanic acid、3-DHBA）含量显著增高。

图3. 3-HPAA通过其代谢途径改善老年小鼠生精功能

3-HPAA是通过影响衰老小鼠睾丸中的铁死亡路径改善了其生精障碍

通过RT-qPCR及Western Blot检测3-HPAA治疗的衰老小鼠睾丸，发现铁死亡相关的GPX4、NRF2等基因发生了显著的变化；此外，3-HPAA治疗后的衰老小鼠同对照组衰老小鼠相比，GSH和GSH/GSSG显著升高，脂质过氧化物丙二醛（MDA）显著降低。

图4. 3-HPAA通过抑制铁死亡改善老年小鼠生精功能

3. 小结

综上所述，本研究发现了3-HPAA的减少可能导致老年小鼠的生精功能失调。进一步研究发现y FMT o小鼠的生精功能可以被挽救，这可能依赖于肠道微生物代谢物3-HPAA，3-HPAA通过抑制铁死亡途径改善老年小鼠的生精功能。本研究揭示了老年小鼠生精功能失调的新机制，而3-HPAA可能成为改善老年男性生育能力下降的一种潜在治疗方法。

图5. 肠源性代谢物3-HPAA改善衰老相关生精功能障碍的示意图

原文信息

Jin et al. The gut metabolite 3‑hydroxyphenylacetic acid rejuvenates spermatogenic dysfunction in aged mice through GPX4‑mediated Ferroptosis. Microbiome (2023) 11:212

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供稿人：本文共同第一作者曹亚磊

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