慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种高度异质的进行性肺部疾病，是全球致病和致死的重要原因。然而，目前仍缺乏可靠的生物标志物用于其早期诊断、分子分型和预后评估。肺功能检查虽是诊断金标准，但操作复杂、质控要求高，难以在基层广泛开展，因而在许多医疗场景中应用不足，也增加了早期识别的难度，导致大量早期患者被漏诊。近年来，代谢重编程被视为COPD发病的核心特征之一，氨基酸、脂质和氧化还原代谢在肺部和体循环中均发生改变。将代谢组学与机器学习相结合，有望从复杂代谢网络中挖掘出稳健、可推广的生物标志物，推动COPD的精准诊疗。

2026 年 8 月，广州国家实验室研究团队在Nature Communications在线发表题为“Plasma metabolomic signatures enable the diagnosis and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease”研究论文，采用”队列构建—靶向代谢组检测—差异代谢物筛选—机器学习建模—独立队列验证”的全链条思路，在两个独立、深度表型化的COPD队列中，系统描绘了血浆代谢图谱，并构建了可用于COPD早期诊断、疾病分型和预后预测的代谢物机器学习模型。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组学检测服务）

研究思路

图1. 技术路线

研究结果

1. 代谢重编程贯穿COPD发生发展全程

为了系统描绘COPD患者的血浆代谢景观，研究团队在发现队列中应用Q300全定量代谢组学平台精确定量了206种代谢物，通过COPD与非COPD比较，鉴定出55种显著差异代谢物。DSPC网络分析发现差异代谢物构成三个功能子网络，其中两个以糖酵解和三羧酸循环（TCA）为核心，提示中心碳代谢紊乱是COPD的重要特征；最大子网络则揭示了氨基酸与脂质代谢的广泛重编程。KEGG富集分析显示精氨酸生物合成是最显著富集的通路；无监督聚类进一步将差异代谢物划分为三个动态簇，其中簇1（谷氨酰胺、二甲基甘氨酸等）随疾病进展持续升高，簇2（赤藓酸、肌酸、甘油酸等）随疾病发生发展显著下降，提示肌酸-磷酸缓冲、能量平衡系统受损。

图2. COPD患者血浆差异代谢物网络及动态变化规律

2. 代谢特征与肺功能损伤及疾病严重度紧密关联

为解析代谢特征与COPD严重程度的关联，研究团队对所有代谢物进行加权基因共表达网络分析（WGCNA），鉴定出四个高度相关的代谢模块。其中模块3富集支链氨基酸（BCAA）代谢通路，与吸烟状态、FEV1（第 1 秒用力呼气容积）和FVC（用力肺活量）呈显著正相关，提示BCAA相关代谢活性的保留与更好的肺功能相关；模块4则与FEV1/FVC呈负相关，与CAT评分、mMRC呼吸困难评分及GOLD分级呈正相关，富集磷酸戊糖、酪氨酸和色氨酸代谢通路。校正年龄、性别、BMI和吸烟状态等混杂因素后，偏相关分析进一步显示，较低水平的α-KG、赤藓酸和甘油酸与较低的FEV1/FVC相关，表明这些血浆代谢变化可反映肺功能受损程度。

图3. 血浆代谢物与COPD临床参数的关联分析

3. 机器学习构建COPD诊断模型

为构建稳健的COPD血浆代谢物诊断模型，研究团队采用“单变量筛选+模型特征排序+多算法评估”的机器学习，在10种分类算法中通过嵌套交叉验证优选模型，最终锁定12种与COPD状态强相关的代谢物，涵盖氨基酸、脂质与能量代谢中间产物。以12种代谢物构建的逻辑回归模型在发现队列测试集中AUROC达0.774，外部验证队列中达0.751；联合年龄、性别、BMI和吸烟状态参数后，AUROC进一步分别提升至0.883和0.813。特征重要性分析显示赤藓酸和肌酸是该COPD诊断模型中排名最高的贡献特征，关联脂质代谢、氮平衡、氧化还原稳态与能量缓冲；瓜氨酸和棕榈油酸则是肺功能预测模型的重要变量。

图4. 基于12种代谢物的COPD机器学习诊断模型

4. 代谢物助力COPD早期诊断与分型

早期COPD（COPD-E）个体尚未出现支气管舒张后FEV1/FVC＜0.70所定义的气流受限，因此仅依赖常规肺功能诊断标准难以实现早期识别。研究团队针对这一未满足的临床需求，采用OPLS-DA结合模型特征选择，鉴定出27种可重复的判别代谢物，并将其与临床参数联合建模；模型在测试集和验证集中的AUROC分别为0.750和0.638；以0.5为分类阈值，模型在验证集中识别COPD-E的准确率达63.8%，其中肌酸与甘胆酸（GCA）作为关键预测因子，提示血浆代谢组可捕捉肺功能损伤之前的早期代谢改变。

COPD同时具有高度临床异质性，肺气肿优势型与小气道病（SAD）优势型具有不同的病理生理与治疗应答。研究团队进一步分别针对两种亚型构建诊断模型：SAD亚型基于16种代谢物模型，在发现集测试集AUROC达0.825、验证集0.725，联合临床参数后提升至0.908和0.849；肺气肿亚型基于14种代谢物模型，AUROC分别达0.841和0.649，联合临床参数后提升至0.935和0.760。EPA、肌酸、赤藓酸是SAD模型的主要贡献代谢物，天冬酰胺、肌酸和赤藓酸则是肺气肿模型的强判别因子，证实血浆代谢组学可实现COPD的分子表型分型。

图5. 27种代谢物面板实现COPD早期诊断与亚型精准分型

5. 代谢物模型精准预测COPD预后

基于3年纵向随访数据，研究团队采用随机生存森林、Cox比例风险与梯度提升生存分析等方法，构建了覆盖肺功能、症状与急性加重事件的预后模型。预测肺功能快速下降的11种代谢物模型AUROC达0.768，高风险组患者3年内FEV1下降幅度显著更大；预测CAT评分恶化的5种代谢物模型AUROC达0.880，预测mMRC呼吸困难恶化的4种代谢物模型AUROC达0.779；预测3年内急性加重（AECOPD）的17种代谢物模型AUROC达0.775。

图6. 代谢物模型预测COPD肺功能下降、症状恶化与急性加重风险

研究结论

本研究通过大规模靶向血浆代谢组学与机器学习相结合，系统鉴定了COPD存在、临床亚型和纵向进展相关的代谢物特征。研究构建的模型可区分COPD患者与非COPD个体，辅助识别肺气肿型和小气道疾病型亚型，并对肺功能下降、生活质量恶化和急性加重进行风险分层。这些结果提示，部分COPD相关代谢物除可作为候选生物标志物外，还可能参与疾病相关病理过程，具有作为治疗靶点的潜力。

参考文献

Plasma metabolomic signatures enable the diagnosis and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Nature Communications. 2026

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本研究中通过麦特绘谱提供的Q300全定量代谢组学技术，精确定量了COPD患者血浆中覆盖氨基酸、脂肪酸、有机酸等类别的206种代谢物，系统描绘了COPD发生发展全程的血浆代谢重塑图谱，精确鉴定了肌酸、赤藓酸、α-KG等关键代谢物的动态变化规律，为解析代谢重编程与疾病严重度、临床亚型及远期结局之间的关联提供了关键数据支撑。

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