复发性自然流产（Recurrent Spontaneous Abortion, RSA）定义为妊娠早期连续发生两次或以上的自然流产，子宫内膜蜕膜化（Decidualization）异常被认为是RSA的重要致病因素之一。蜕膜化涉及复杂的细胞信号网络重编程和代谢通路重塑，然而支撑蜕膜化的代谢动力学特征及其与细胞信号网络之间的关联仍不清楚。TMAO传统被视为肠道菌群→肝脏→血液循环的终末代谢副产物（且与心血管病关联），但其在生殖器官内的局部生理/病理功能尚不清楚。

2026年3月上海交通大学赵建元团队联合复旦大学、同济大学研究者在期刊Cell Metabolism（IF=30.9）发表题为“Endometrial stromal cell-derived TMAO sustains decidualization to prevent recurrent spontaneous abortion”的研究论文，本研究揭示了子宫内膜局部TMAO合成是保障正常蜕膜化的关键，补充TMAO可能成为由这种代谢缺陷引起RSA的潜在治疗策略。

技术路线图

研究结果

1.TMAO（而非其他胆碱相关代谢物）促进了蜕膜化过程

代谢组学分析发现，RSA患者的蜕膜组织样本中胆碱相关代谢物（包括胆碱、磷酸胆碱 (PC)、甘油磷酸胆碱 (GPC) 和 TMAO ）显著低于正常妊娠对照组，而RSA患者和对照组血浆胆碱代谢物无显著差异。在体外蜕膜化细胞模型中分别添加多种胆碱相关代谢物，只有TMA和TMAO能显著上调蜕膜化标志物（IGFBP1和PRL）的mRNA表达。在小鼠模型中，通过黄素‑单加氧酶3（FMO3）抑制剂或者胆碱缺乏饮食，都会直接导致蜕膜化缺陷和不良妊娠结局，而外源性补充TMAO则可以逆转。

图1. TMAO（而非其他胆碱相关代谢物）促进了蜕膜化过程

2. 蜕膜中TMAO原位浓度的增加取决于妊娠期间FMO3表达的动态变化

通过蛋白质免疫印迹和流式细胞术发现，FMO3主要在蜕膜基质细胞（DSCs）中表达，而不是在蜕膜免疫细胞（DICs）中表达。在正常妊娠人蜕膜组织中，FMO3蛋白表达和TMAO水平随孕期进展逐渐增加，而RSA患者的蜕膜组织中FMO3的蛋白和mRNA水平均显著降低。在子宫特异性Fmo3敲除小鼠中，主要表现为FMO3蛋白和TMAO水平显著降低，胚胎吸收率增加、胚胎重量减轻，子宫蜕膜化标志物表达下调。

图2. TMAO浓度的增加取决于孕期FMO3表达的动态变化

3. FMO3的转录在蜕膜中表现出PKA-CREB1依赖性激活

体外蜕膜化测定：（1）不同激素处理人原代子宫内膜基质细胞（HpESCs），只有8-bromo-cAMP能特异性诱导FMO3表达，雌激素和孕激素无此作用；（2）使用PKA抑制剂（H89）处理完全阻断了cAMP对FMO3的上调作用；（3）敲低CREB1（ cAMP 依赖的转录因子）后，cAMP诱导的FMO3 mRNA和蛋白表达均下降。荧光素酶测定显示，FMO3启动子区域中的+102/+114而不是−684/−672影响了CREB1的转录活性。染色质免疫沉淀表明，CREB1与FMO3+102/+114区域的异常结合导致RSA患者FMO3表达降低。

图3. FMO3的转录在蜕膜中表现出PKA/CREB1依赖性激活

4. TMAO促进FOXO1的核转位

在体外蜕膜化模型中，结合细胞核质分离、蛋白质免疫印迹等实验表明：（1）FOXO1抑制剂完全阻断了TMAO对蜕膜化标志物（PRL）的上调作用；（2）TMAO能特异性且剂量依赖性地抑制AKT的磷酸化；（3）TMAO处理显著增加了细胞核内的FOXO1，并减少了细胞质中的磷酸化FOXO1；（4）只有在cAMP存在的情况下，TMA才能促进FOXO1的核转位。在临床人的蜕膜组织中，RSA患者磷酸化FOXO1的水平显著高于对照。

图4. TMAO促进FOXO1的核转位

5. TMAO增强14-33η-PDK1相互作用

药物亲和力靶点稳定性、计算机分子对接模拟等实验发现，TMAO能直接、特异性地结合14-3-3η，结合位点为其C末端的D214和D218残基。免疫共沉淀等实验表明，TMAO通过结合14-3-3η，稳定并增强了14-3-3η-PDK1复合物的形成。在敲低14-3-3η或用BV02抑制其功能的细胞中，TMAO无法再抑制PDK1-AKT信号通路，也无法促进FOXO1的去磷酸化与核转位。

图5. TMAO增强14-3-3η与PDK1相互作用

6. TMAO挽救了部分RSA患者HpESC细胞蜕膜化

在60例RSA患者来源的HpESCs中，有9例（15%）在添加TMAO后其缺陷的蜕膜化能力得到显著恢复，且其FOXO1的磷酸化水平显著降低。代谢组学分析发现，TMAO响应者的血清肌酐水平显著低于非响应者，提示肌酐代谢特征可能作为筛选TMAO补充治疗获益人群的潜在生物标志物。

图6. TMAO挽救了部分RSA患者HpESC细胞蜕膜化

研究小结

本研究发现，子宫内膜基质细胞（ESCs）能够在蜕膜局部合成氧化三甲胺（TMAO），对于维持正常的蜕膜化过程至关重要。在RSA患者的蜕膜组织中，TMAO水平显著降低，其缺乏与流产风险相关。补充TMAO可维持蜕膜化以防止复发性自然流产，未来可有望成为由这种代谢缺陷引起RSA的潜在治疗策略。

参考文献

Chen YL, et al. Endometrial stromal cell-derived TMAO sustains decidualization to prevent recurrent spontaneous abortion. Cell Metab. 2026.

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