恶性肿瘤的关键特征在于代谢重编程能力，即使在氧气充足条件下它们仍优先采用糖酵解供能，这一现象被称为瓦博格效应。这种代谢特性使肺癌等肿瘤能够利用多种碳源（包括葡萄糖、谷氨酰胺及乳酸），适应快速增殖的需求。

在肿瘤内部，存在一类具有自我更新和高致瘤潜能的细胞亚群，称为肿瘤起始细胞（TICs）。这类细胞通常位于缺氧、营养匮乏的肿瘤核心区域，其代谢特征与普通肿瘤细胞存在差异：糖酵解活性较低，但对外源性甲硫氨酸等特定营养素有特殊依赖性。然而，TICs在葡萄糖严重不足的情况下如何实现代谢适应，其具体分子机制迄今尚未明确。

2025年11月，新加坡国立大学的Wai Leong Tam团队于Cell Metabolism期刊上发表了题为” Induction of a metabolic switch from glucose to ketone metabolism programs ketogenic diet-induced therapeutic vulnerability in lung cancer “的研究论文，揭示了肺腺癌TICs在葡萄糖剥夺条件下可转向利用酮体供能，生酮饮食干预会诱导其产生代谢依赖性，从而增强对特定靶向药物的敏感性，为肺癌的代谢治疗提供了新思路。

技术路线

研究结果

1. 葡萄糖饥饿可诱导TICs启动酮体利用程序

在肿瘤中，TICs（肿瘤起始细胞）主要负责起始肿瘤和产生耐药，而分化的细胞则主导快速增殖。因此研究者建立了同源的肺TICs细胞（实验组）与已分化的Adh细胞（对照组）进行对比研究。结果显示，TICs表现出更低的糖酵解通量和略高的线粒体呼吸活性，在低葡萄糖条件下，Adh细胞增殖严重受损，而TICs仍能维持生长；但当葡萄糖浓度降至1.4 mM时，TICs的增殖也被显著抑制。这提示在葡萄糖严重受限时，TICs需要激活替代代谢途径。随后检测了TICs在超低葡萄糖条件下的转录组变化，发现酮体合成与降解通路被显著激活，关键酶BDH1、OXCT1和ACAT2表达上调。此外补充酮体：乙酰乙酸，可剂量依赖性地挽救TICs在葡萄糖饥饿下的增殖，更重要的是，在移植前用酮体预处理TICs，可有效恢复其在体内的致瘤能力。这些结果共同表明，TICs具备在葡萄糖匮乏时转向利用酮体的独特能力。

由于酮体水平受饮食调控，因此研究生酮饮食对TICs的影响。结果表明，生酮饮食轻微促进了小鼠TICs的肿瘤生长，同时显著抑制了Adh细胞的成瘤。进一步的单细胞转录组测序显示，生酮饮食富集了表达CD166/CD147的TICs群体，这些细胞高表达酮解基因。此外，饮食干预还重塑了肿瘤细胞组成，导致干细胞样癌细胞簇和肺I型肺泡样细胞簇显著增加。

图1. 葡萄糖限制条件下肺TIC的适应性和肿瘤对乙酰乙酸的反应

综上所述，TICs在葡萄糖饥饿时能启动酮体利用程序，而生酮饮食则通过提高循环酮体水平，进一步增强了TICs的生存优势和致瘤潜力。

2.TICs通过酮解作用代谢酮体，驱动TCA循环和脂肪合成

在确认酮体对TICs的功能支持后，研究者进一步探究了其下游代谢去向。非靶向代谢组结果显示，补充乙酰乙酸后，TICs内的酮解中间体、TCA循环代谢物以及脂肪酸延伸途径的相关脂质均显著增加。这提示酮体不仅用于氧化供能，还可能成为合成代谢的原料。

随后使用¹³C-β-羟基丁酸进行代谢流研究，发现标记碳被TICs高效摄取，并迅速整合进TCA循环中间体柠檬酸以及多种磷脂分子中。体内验证结果与之类似，生酮饮食下，小鼠的肿瘤内酮解中间体和TCA循环代谢物水平升高，同时与脂肪生成相关的多种脂质种类也显著上调，而Adh的肿瘤并未表现出类似的代谢重编程。

图2. LC-MS分析显示酮体在葡萄糖限制下促进肺TIC中的酮分解和脂肪生成

以上结果系统地证明，在葡萄糖受限的环境中，TICs能够将摄取的酮体高效导入TCA循环和脂肪合成途径，从而满足其生物合成需求，维持细胞功能。

3. 抑制脂肪生成或酮体摄取均可有效靶向TICs

为探究TICs是否依赖酮体通路，研究者检测了该通路中摄取与代谢的关键基因的表达。结果显示，TICs高表达酮体转运蛋白MCT1以及脂肪合成关键酶如FASN。因此，研究者分别使用MCT1抑制剂（AZD3965）和FASN抑制剂（浅蓝菌素）进行干预。

体外实验表明，在酮体存在的情况下，TICs对这两种抑制剂的敏感性显著增强，增殖受到抑制。体内验证同样有效：单药使用AZD3965或浅蓝菌素均能抑制肿瘤生长；而将它们与生酮饮食联合时，抑瘤效果得到协同增强。值得注意的是，生酮饮食本身促进了瘤内脂滴的积累，而AZD3965处理则逆转了这一现象，这与酮体被用于脂肪生成的结论相符。此外，研究者发现Adh细胞高表达生酮相关转录因子PGC-1α和PPARα及其靶基因，提示肿瘤微环境中的非TICs可能作为酮体的潜在来源，与TICs形成代谢共生。

图3. MCT1抑制通过阻断酮转运，从而靶向肺TIC

以上结果表明，酮体摄取及其驱动的脂肪生成是TICs在葡萄糖应激下的关键适应机制，针对这两个环节的干预能有效抑制TICs，且与生酮饮食存在协同作用。

4. 关键蛋白CD147保障TICs的酮体摄取能力

MCT1是一种位于细胞膜上的特异性转运蛋白，它的膜定位和稳定性受伴侣蛋白CD147调控。在TICs中敲除CD147会导致MCT1的蛋白水平下降，同时改变它的亚细胞定位。机制上，CD147缺失导致MCT1被蛋白酶体降解，而抑制剂MG132可挽救其表达。功能上，CD147敲除抑制了TICs对¹³C标记酮体的摄取及其下游代谢，降低了TICs的增殖能力。在体内，CD147或MCT1敲除均显著降低了TICs的致瘤性，酮解中间体和脂肪酸含量也明显减少。

为了将这一机制与生理情境联系起来，研究者分析了饮食和药物干预下的CD147⁺细胞群体。结果显示，生酮饮食富集了肿瘤内的CD147⁺细胞，而MCT1抑制剂AZD3965则能有效清除该群体。

图4. CD147调节葡萄糖限制条件下肺TIC中MCT1表达和酮体利用

这些结果确立了CD147-MCT1轴在TICs酮体依赖中的核心地位：CD147通过维持MCT1的膜稳定性和功能，确保TICs在葡萄糖饥饿时能有效摄取并利用酮体，从而维持其干性和致瘤性。

5. CD147可作为标志物，识别酮体依赖性肺癌人群

最后，研究者探讨了CD147的临床相关性。在多种患者来源异种移植模型中，只有CD147高表达的肿瘤在生酮饮食下生长加速，分选实验直接证实了CD147⁺的TICs具有更强的体内致瘤能力。在人类肺癌样本中，CD147蛋白在肿瘤组织（尤其是腺癌和鳞癌）中特异性高表达，而在癌旁正常组织中几乎不表达。公共数据库分析进一步显示，CD147的高表达与肺腺癌患者的不良预后显著相关，并且在EGFR TKI耐药肿瘤中其表达进一步升高。

图5. CD147可作为肺癌潜在生物标志物

全文总结

本研究揭示了肺TICs在葡萄糖饥饿时通过CD147/MCT1轴摄取酮体，并经由酮解驱动TCA循环和脂肪生成，从而维持其生存与致瘤性。生酮饮食可增强TICs的代谢依赖性，同时也使其对MCT1或脂肪生成抑制更加敏感。CD147作为这一代谢转换的关键调控蛋白，在肺癌中高表达且与不良预后相关，有望成为识别酮体依赖性肿瘤亚群的生物标志物和潜在治疗靶点。

参考文献

Wu Z, Wang Z, Ng SQ, et al. Induction of a metabolic switch from glucose to ketone metabolism programs ketogenic diet-induced therapeutic vulnerability in lung cancer. Cell Metab. 2025

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