导读聚焦

本期绘谱导读汇聚了来自Nature, Cell, Nature Communications等顶刊的代谢研究，涉及肠道微生物群、不同种类的代谢物（如谷氨酸/γ-氨基丁酸、糖胺聚糖、油酸、核黄素、神经酰胺等）以及免疫细胞在自闭症谱系障碍、恶性肿瘤、炎症性肠病、心脏健康异常等多种疾病中的影响和作用。

①肠道菌群与神经免疫互作：发现特定菌株通过调控谷氨酸/γ-氨基丁酸比值和 3-羟基戊二酸水平影响自闭症谱系障碍，益生菌干预为治疗提供新靶点；

②肿瘤代谢与免疫调控：糖胺聚糖驱动脂蛋白摄取保护肿瘤免受铁死亡、油酸恢复棕榈酸诱导的 γδ-T细胞抗肿瘤功能、运动诱导肠道菌群代谢物增强CD8T细胞抗肿瘤免疫力等机制；

③代谢网络失调与疾病：如解析炎症性肠病中宿主-微生物组在NAD、氨基酸等代谢通路的多层次失调，以及结直肠癌中微生物核黄素通过抑制神经酰胺合成酶延缓疾病进展；

④代谢节律与特殊环境适应：包括限时进食通过宏转录组调控细菌基因昼夜功能影响代谢，以及肠道菌群相关代谢物对高原移居青年心脏健康的影响。

导读目录

1.Nature Communications | 肠道微生物群和脑驻留CD4⁺ T细胞影响自闭症谱系障碍

2.Nature | 糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取保护肿瘤免受铁死亡

3.Signal Transduction and Targeted Therapy | 油酸可恢复棕榈酸诱导的γδ-T细胞抗肿瘤免疫功能受损

4.Nature Communications | 代谢模型揭示了IBD中宿主-微生物组代谢网络的多层次失调

5.Cell | 运动诱导的肠道菌群代谢物可增强CD8 T细胞的抗肿瘤免疫力，进而提升免疫疗法的疗效

6.Cell Metabolism | 微生物来源的核黄素通过抑制神经酰胺合酶3，降低神经酰胺（d18:1/26:0）水平，从而延缓结直肠癌进展

7.Cell Host & Microbe | 宏转录组学揭示限时进食诱导的肠菌基因昼夜功能变化及其代谢调控作用

8.Exploration | 肠道菌群相关代谢物对高原移居青年心脏健康异常易感性的影响

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【1】Nature Communications | 肠道微生物群和脑驻留CD4⁺ T细胞影响自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育性疾病，其发病机制涉及肠道菌群与免疫系统的复杂互作。本研究揭示了肠道菌群通过调控脑内CD4⁺ T细胞功能影响ASD行为表型的机制，发现特定菌株L. murinus通过升高谷氨酸/γ-氨基丁酸比值和3-羟基戊二酸水平促进神经炎症，而益生菌L. reuteri IMB015则能逆转这一过程，为ASD治疗提供了新的干预靶点。

1. 首先研究了肠道微生物对ASD行为的影响。通过构建无菌BTBR小鼠模型，结合行为学测试和免疫荧光技术，发现肠道菌群缺失显著改善了小鼠的社交记忆和重复行为，并降低了杏仁核和海马区的神经元激活。流式细胞术分析显示，无菌小鼠脑内CD4⁺ T细胞数量减少，促炎因子IFN-γ水平下降，表明肠道菌群通过调节脑内免疫细胞影响ASD表型。进一步通过抗体耗竭实验证实，CD4⁺ T细胞缺失可改善小鼠行为异常，并降低小胶质细胞的炎症反应，提示CD4⁺ T细胞是介导菌群-脑轴效应的关键免疫介质。

2. 接下来鉴定驱动ASD的微生物及代谢物。采用不同抗生素组合（AVNM、VNM等）处理孕鼠，结合16S rRNA测序和靶向代谢组学技术，成功分离出与ASD密切相关的Lactobacillus murinus菌株。单菌定植实验证实，L. murinus通过显著升高粪便中谷氨酸/GABA比值和3-羟基戊二酸水平，诱导GF BTBR小鼠出现典型的ASD样行为。代谢通路分析显示，这些异常代谢物可能通过干扰神经递质平衡和线粒体功能参与ASD发病。

3. 健康菌群移植具有显著保护作用。将无菌小鼠与SPF B6小鼠共居后，受体小鼠不仅社交能力改善、重复行为减少，其粪便中谷氨酸和3-羟基戊二酸水平也显著降低。机制研究表明，健康菌群移植增加了脑内调节性T细胞Treg数量，抑制了促炎T细胞活化，提示菌群调控可能是改善ASD的有效策略。

4. 最后筛选出了具有优异代谢调节能力的益生菌株：罗伊氏乳杆菌IMB015。动物实验证实，IMB015治疗可显著降低谷氨酸/GABA比值和3-羟基戊二酸水平，减少脑内IFN-γ⁺ T细胞和IL-6⁺小胶质细胞数量，并明显改善ASD小鼠的社交记忆和重复行为。

参考文献

Park JC, Sim MA, Lee C, et al. Gut microbiota and brain-resident CD4⁺ T cells shape behavioral outcomes in autism spectrum disorder. Nat Commun. 2025

【2】Nature | 糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取保护肿瘤免受铁死亡

脂质是癌细胞的重要组成部分，为了满足代谢需求，许多癌症会摄取细胞外脂质。然而，这些脂质如何促进癌症生长和进展的机制仍不清楚。本研究结合脂质组学、体内外模型验证及临床样本分析，发现脂蛋白通过输送α-生育酚（α-toc，维生素E的一种形式）抑制肿瘤铁死亡，硫酸化糖胺聚糖（GAGs）介导癌细胞脂蛋白摄取并保护肿瘤免受铁死亡。该研究揭示了GAG生物合成作为潜在治疗靶点的重要性。

1. 首先使用靶向200个癌症代谢相关基因的sgRNA文库，在HeLa细胞中进行CRISPR筛选，GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和GCLC（谷胱甘肽合成关键酶）在脂蛋白缺失时成为必需基因，GPX4缺失或抑制导致细胞铁死亡。低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）保护癌细胞免于铁死亡。

2. 通过代谢组学（脂质组学）在HDL处理细胞中鉴定出166种差异脂质，α-生育酚（α-toc）是HDL处理后最显著上调的脂质。进一步对八种维生素E形式进行绝对定量分析，发现脂蛋白补充使细胞内α-toc水平升高约12倍，提示α-toc是脂蛋白抗铁死亡作用的核心效应分子。

3. 通过二次CRISPR筛选结合代谢通路分析发现，所有交集基因均属于同一代谢通路——硫酸化糖胺聚糖（GAGs）的生物合成。

4. 进一步测量ccRCC（肾透明细胞癌）组织中GAG相关代谢物水平，ccRCC组织中α-toc水平比癌旁组织增加2倍以上，中位增幅达10.9倍。 ccRCC组织中CS（硫酸软骨素）水平显著高于邻近肾组织。

参考文献

Calhoon, D., Sang, L., Ji, F. et al. Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis.  Nature. 2025

【3】Signal Transduction and Targeted Therapy | 油酸可恢复棕榈酸诱导的γδ-T细胞抗肿瘤免疫功能受损

膳食脂肪酸（FAs）与多种疾病的治疗干预密切相关。γδ-T细胞对于恶性细胞的免疫监视起着不可或缺的作用。然而，膳食脂肪酸对其代谢与功能的影响尚未阐明。本研究揭示了一种新的机制，即膳食脂肪通过调节IFNγ介导的细胞焦亡来调节γδ-T细胞的功能。为靶向IFNγ介导的细胞焦亡或补充膳食OA来增强γδ-T细胞对癌症的抗肿瘤免疫力提供了理论依据。

1.  通过靶向代谢组学检测肝癌患者血清中的脂肪酸水平，结果发现，棕榈酸（PA）是人类血清中含量最丰富的脂肪酸，油酸（OA）、硬脂酸和亚油酸在血清中的含量相近。应答者与非应答者之间，PA水平显著降低，而OA水平显著升高。

2. 通过评估PA和OA对Vγ9Vδ2-T细胞抗肿瘤能力的影响，结果发现，PA处理的Vγ9Vδ2-T细胞对K562肿瘤细胞的细胞毒性显著降低，而OA处理的Vγ9Vδ2-T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性增加，且OA能够恢复PA引起的Vγ9Vδ2-T细胞抗肿瘤能力的下降。

3. 对溶酶体颗粒以及细胞外酸化率和氧气消耗率进行研究，发现OA能够通过逆转PA引起的裂解颗粒减少、糖酵解和氧化磷酸化水平的降低，来恢复Vγ9Vδ2-T细胞对抗肿瘤的能力。进一步研究发现，OA通过阻止PA引发的细胞焦亡来恢复Vγ9Vδ2-T细胞的抗肿瘤活性。

4. 通过蛋白质组学以及细胞实验发现，IFNγ参与了由PA诱导的Vγ9Vδ2-T细胞死亡过程，且PA促使Vγ9Vδ2-T细胞分泌过量IFNγ，通过pSTAT1-IRF1-iNOS轴诱导细胞焦亡。

参考文献

Zhang, Y., Xiang, Z., Xu, Y. et al. Oleic acid restores the impaired antitumor immunity of γδ-T cells induced by palmitic acid. Signal Transduction Targeted Therapy. 2025

【4】Nature Communications丨代谢模型揭示了IBD中宿主-微生物组代谢网络的多层次失调

炎症性肠病（IBD）是胃肠道的慢性炎症疾病，其发病机制与宿主-微生物组互作紊乱密切相关，但潜在代谢原理尚未明确。本研究通过整合多组学数据（微生物组、转录组、代谢组）与代谢建模分析，发现宿主与微生物组在NAD、氨基酸、一碳代谢和磷脂代谢中存在协同失调，且微生物组代谢变化加剧宿主代谢失衡，饮食干预可重塑微生物组以恢复代谢稳态，为IBD提供了新的治疗策略。

1. 首先探究炎症期间肠道菌群与宿主的代谢交互，对两个德国北部纵向IBD队列的565份16S样本进行分析，重建了微生物基因组代谢模型，利用算法模拟群落代谢通量，并通过线性混合模型分析与疾病活性进行关联。共鉴定出185个关联炎症反应的细菌，它们富集于NAD合成、SCFA生成等9条通路，炎症状态下，10种菌群代谢物受饮食调节，另有19种代谢物受炎症影响（如丁酸盐、去共轭胆汁酸），且梭菌纲和杆菌纲对代谢交换贡献最大。

2. 接下来研究宿主组织代谢随炎症的变化情况，对296份结肠活检和324份血液样本进行转录组测序，构建特异性代谢模型（CSMM），并通过四种方法评估反应活性。分别从活检和血液样本中鉴定出3115和6114个疾病活性相关的代谢反应，其中色氨酸代谢、NAD代谢等通路失调，脂质代谢中脂肪酸氧化等活性降低；枢纽代谢物（如NAD、FAD、辅酶A）在炎症相关反应中富集，且宿主与微生物代谢变化存在协同。

3. 随后采用靶向代谢组学进行验证，结果显示，18种血清代谢物与疾病活性相关，其中核苷酸、鞘脂浓度升高，色氨酸、溶血磷脂酰胆碱降低。另有16种代谢物涉及宿主炎症，如色氨酸水平降低与宿主色氨酸代谢失调一致，证实了模型预测的准确性。微生物组-病理组织代谢物-血清代谢物三者的网络关联分析显示，脂质代谢（如酰基肉碱与氧化磷酸化通路）、氨基酸代谢（如天冬酰胺、色氨酸）存在紧密连接，提示炎症相关代谢网络的多层交互。

4. 最后探究治疗响应与饮食干预潜能，模拟了221种饮食对476个微生物群落的影响，发现39种炎症相关代谢交换可被饮食干预改变，但干预效果存在个体差异，提示需个性化营养方案。

参考文献

Taubenheim J, Kadibalban AS, Zimmermann J, et al. Metabolic modeling reveals a multi-level deregulation of host-microbiome metabolic networks in IBD. Nat Commun. 2025

【5】Cell | 运动诱导的肠道菌群代谢物可增强CD8 T细胞的抗肿瘤免疫力，进而提升免疫疗法的疗效

久坐生活方式是癌症的重要风险因素，而运动可降低癌症风险并改善免疫治疗效果，但其机制尚不明确。近年研究发现肠道菌群在抗肿瘤免疫中扮演关键角色，且运动能重塑菌群组成。然而，运动是否通过菌群介导的免疫调节增强抗肿瘤应答，尤其在免疫检查点抑制剂（ICI）抵抗性黑色素瘤中，尚缺乏直接证据。本研究旨在填补这一空白，探索运动、菌群与抗肿瘤免疫间的因果关系及分子机制。

1. 运动通过菌群介导抗肿瘤效应：运动可重塑肠道菌群，增加甲酸（formate）产生，从而增强CD8 T细胞（Tc1）介导的抗肿瘤免疫，抑制ICI抵抗性BRAF V600E黑色素瘤生长。

2. 甲酸是关键代谢物：菌群来源的甲酸可直接增强Tc1细胞的功能和分化，提升肿瘤抗原特异性免疫应答，并在多种肿瘤模型（B16-F10、MC38、EL4）中抑制肿瘤进展。

3. 机制依赖于Nrf2通路：甲酸通过激活CD8 T细胞内的转录因子Nrf2，促进STAT1-IRF8轴信号传导，驱动Tc1细胞效应功能，且该作用独立于AhR通路。

4. 人类菌群相关性：高甲酸产生菌群与黑色素瘤患者ICI治疗响应正相关，人源FMT实验证实高甲酸菌群可增强小鼠抗肿瘤Tc1免疫，提示甲酸或可作为疗效预测生物标志物。

参考文献

Phelps, C. M., Willis, N. B., Duan, T., et al. (2025). Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy. Cell. 2025

【6】Cell Metabolism | 微生物来源的核黄素通过抑制神经酰胺合酶3，降低神经酰胺（d18:1/26:0）水平，从而延缓结直肠癌进展

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病机制与代谢紊乱及肠道菌群失衡密切相关。本研究通过临床队列分析、动物模型及分子机制研究，揭示了神经酰胺代谢异常在CRC进展中的关键作用，发现肠道微生物代谢物核黄素可通过抑制神经酰胺合成酶3（CERS3）调节这一过程，并鉴定出已获批药物溴化乙酰胆碱（AB）作为潜在治疗方案。

1. C26神经酰胺是CRC进展的关键驱动因子：在结直肠癌（CRC）患者肿瘤组织和血浆中，超长链神经酰胺C26（d18:1/26:0）显著升高，且与肿瘤侵袭、转移及不良预后正相关。

2. C26通过激活EGFR通路促进肿瘤增殖：C26可直接结合EGFR胞外域，激活PI3K/AKT、MAPK和RAS等下游信号通路，加速CRC细胞增殖和肿瘤生长。

3. CERS3是C26合成的限速酶：CRC中CERS3表达和酶活性显著上调，是C26积累的主要驱动因素；CERS3缺失或抑制可显著降低C26水平并延缓肿瘤进展。

4. 肠道菌群调控CERS3活性：产核黄素（riboflavin）的共生菌Bacteroides cellulosilyticus通过代谢物核黄素抑制CERS3酶活性，进而降低C26水平，抑制CRC增殖。

5. 核黄素和AB（aclidinium bromide）的抗肿瘤作用：核黄素（微生物代谢物）和FDA已批准药物AB均可靶向抑制CERS3，减少C26生成，显著抑制CRC模型中的肿瘤生长，为CRC治疗提供新策略。

参考文献

Qu, R., Zhang, Y., Kim, B., et al. Microbial riboflavin inhibits ceramide synthase 3 to lower ceramide (d18:1/26:0) and delay colorectal cancer progression. Cell Metabolism. 2025

【7】Cell Host & Microbe | 宏转录组学揭示限时进食诱导的肠菌基因昼夜功能变化及其代谢调控作用

肠道的昼夜节律性维持着肠道的完整性、昼夜节律和代谢稳态。限时喂养（TRF）是一种将食物限制在与昼夜节律周期一致的特定时间段的行为策略，已成为恢复节律性的一种有希望的干预措施。然而，现有的研究主要集中在微生物的组成而不是转录活性上。本研究通过将整合多组学分析与工程细菌系统相结合，揭示了TRF调控菌群时间依赖性功能的分子机制。

1. 多组学分析：将雄性小鼠分为NA组（正常饲料+随意进食）、FA组（高脂饮食+自由进食）、FT组（高脂饲料+限时进食（TRF））。干预8周后，在24小时内每4小时采集一次盲肠内容物，进行16S测序、宏基因组学和宏转录组学。宏转录组分析显示，饮食是微生物功能波动的核心驱动因素，限时进食（TRF）能恢复高脂饮食破坏的微生物功能周期性。同时，TRF以时间依赖性方式调节微生物脂质和碳水化合物基因表达，特别是在黑暗期。

2. 构建表达纽约杜氏杆菌胆盐水解酶（DnBSH1）的工程菌，体外培养检测胆汁酸及其酰胺化产物，并对小鼠进行灌胃实验评估ENBs对代谢表型的影响。结果发现，DnBSH1具有广谱底物特异性，并呈现显著的酰胺化活性。在FT组小鼠中，DnBSH1表达呈现明显昼夜节律。灌胃表达DnBSH1的ENBs可改善小鼠葡萄糖代谢和体脂。

参考文献

Stephany Flores Ramos, et al. Metatranscriptomics uncovers diurnal functional shifts in bacterial transgenes with profound metabolic effects. Cell Host & Microbe. 2025

【8】Exploration | 肠道菌群相关代谢物对高原移居青年心脏健康异常易感性的影响

高原低氧环境易导致年轻人心脏健康异常（如高原心脏病，HAHD），但肠道微生物群及其相关代谢物在其中的作用尚未明确。本研究通过多组学分析探究高原迁移者肠道微生物群和代谢物特征与心脏健康异常的关联及机制。

1. 本研究通过分析163名西藏高原移民（海拔3500-4500米，居住3-7年）和67名成都平原居民的粪便宏基因组及血清、粪便代谢组，发现高原组与平原组的肠道菌群和代谢物存在显著差异，其中高原组中心脏异常亚组（HH-A）的有益菌如Veillonella rogosae和Streptococcus rubneri丰度显著降低，血清α-酮戊二酸（α-KG）、L-天冬氨酸和甜菜碱水平下降。

2. 进一步的动物实验表明，补充V.rogosae、S.rubneride或相关血清代谢物（α-酮戊二酸、L-天冬氨酸和甜菜碱）可显著缓解心脏肥大，降低心肌酶和乳酸水平，并通过抑制糖酵解、改善三羧酸循环和氧化磷酸化等线粒体代谢通路来发挥心脏保护作用。

参考文献

Yongqiang Zhou,et al. Gut Microbiota-Associated Metabolites Affected the Susceptibility to Heart Health Abnormality in Young Migrants at High-Altitude. Exploration. 2025