如今，人们的饮食日益丰富多样，油炸食品、动物脂肪和奶油、黄油和奶酪等乳制品中脂质含量较高，深受大众喜爱。殊不知，这些美食中富含的饱和脂肪酸，正悄然影响着人体代谢过程，从而诱导相关疾病产生。乳腺癌严重威胁女性健康，尽管治疗和检测手段进步使相关死亡率下降，但全球发病率仍呈上升趋势，尤其是雌激素受体阴性乳腺癌（ERneg BC）的预防面临多重困境。

2025年，美国西北大学研究人员在期刊Science Advances（IF=11.7）上发表了题为 “A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells” 的研究文章。这篇论文主要研究脂质代谢与ERneg BC的关联，发现中链脂肪酸辛酸（OA）会使非转化乳腺细胞代谢转变，促进表观遗传重编程，影响细胞表型和功能，还涉及肿瘤发生的潜在机制。

技术路线图

1. 辛酸将代谢转向从头丝氨酸途径

研究者利用辛酸处理的非转化乳腺细胞，基于U-¹³C葡萄糖示踪结果表明，葡萄糖摄取、糖酵解和磷酸戊糖通路通量降低，并且1C-THF被重定向到蛋氨酸循环，增加对DNA甲基化的通量。靶向代谢组检测发现，OA处理15分钟后，丝氨酸、SAM、GSH和甜菜碱的产量增加；30分钟后，2-HG、GSH、NADH和α-酮戊二酸（aKG）的产量增加。

图1. 代谢转变

2. 表观遗传重编程

全基因组DNA甲基化检测表明，OA诱导的SAM增加整体DNA甲基化。CUT&RUN结果显示，OA诱导的基因与EMT、神经相关通路、胚胎干细胞多能性、细胞迁移和侵袭以及乳腺癌等通路相关。RT-qPCR进一步验证，基因表达变化是由向SOG和蛋氨酸循环的代谢转变驱动的，并且是继发于H3K4me3增加的表观遗传重编程的结果。

图2. 表观遗传重编程

3. 细胞表型及功能变化

通过监测了ROS诱导的氧化还原变化，发现OA暴露导致细胞启动抗氧化防御机制来减轻ROS浓度的增加。检测DNA损失的碱性彗星试验显示，OA和外源性2-HG显著增加彗星尾（DNA损伤增加），但添加PHGDH抑制剂CBR-5884或NTC-503并未减少彗星尾；添加N-乙酰半胱氨酸可挽救OA处理导致的细胞活力下降。

图3. 细胞利用抗氧化防御来控制活性氧的浓度

4. OA处理的组织来源的乳腺微结构的单细胞景观

单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析表明，共鉴定出25个细胞簇，包括上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞等。OA显著影响了许多细胞亚型的比例，如上皮细胞中的BSL1、HS1和LP3比例增加，HS2、LP1和LP4比例下降；内皮细胞中，血管生成尖端细胞比例下降，静脉内皮细胞比例增加。

图4. 单细胞景观

5. OA调节组织源性乳腺微结构中的基因表达

OA处理调节了每个细胞亚型内的基因表达，导致谱系标记物下调，细胞状态发生改变。CellChat分析表明，OA处理后，细胞间通讯的总体相互作用发生变化，分泌信号增加，细胞外基质-细胞相互作用和细胞-细胞粘附减少。

图5. OA调节组织源性乳腺微结构中的基因表达

6. Compass算法预测BSL1、LP3和HS1细胞群中受OA影响的代谢系统

Compass算法预测，OA暴露后，BSL1、LP3和HS1细胞对甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸代谢的依赖性增加，且OA增强了这些细胞亚型中丝氨酸代谢关键酶的活性，同时突出了这些细胞亚型在ROS解毒和GSH代谢方面的差异，还预测OA会增加这三种细胞亚型中酪氨酸代谢的代谢活性。

图6. OA影响的代谢系统

7. 小结

本研究围绕中链脂肪酸辛酸（OA）对非转化乳腺细胞的作用机制展开。U-¹³C标记葡萄糖示踪技术结果表明，OA可使非转化乳腺细胞代谢模式发生重塑，显著抑制糖酵解，促进代谢向丝氨酸、一碳、甘氨酸及甲硫氨酸途径转移，改变细胞内重要代谢产物的生成水平。同时，OA在表观遗传层面发挥作用，通过影响S-腺苷甲硫氨酸（SAM）等物质，参与DNA甲基化与组蛋白甲基化过程，诱导细胞呈现神经样转录程序，还引发活性氧（ROS）积累致DNA损伤。该研究为雌激素受体阴性乳腺癌的发病机制研究提供了新视角与理论依据。

参考文献

Eduardo MB, et al. A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells. Sci Adv. 2025.

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