代谢物是细胞代谢的中间体或最终产物，其浓度能反映生物体的代谢状态，并可能成为疾病的诊断标志物或治疗靶点。在人体内，代谢物的浓度不仅受饮食、生活习惯以及肠道微生物群等外界因素的共同作用，还受到遗传变异的影响与调节。近年来，利用代谢组学技术能检测包括氨基酸、有机酸、核苷酸、脂质等在内的多种代谢物，探索人群代谢组的遗传调控机制已成为分子流行病学领域的一项关键前沿研究。

近期，西湖大学郑钜圣研究员联合浙江大学周丹研究员、华中科技大学潘安教授以及中山大学陈裕明教授共同在Cell Genomics（IF=11.1）上发表了题为Genetic mapping of serum metabolome to chronic diseases among Han Chinese的文章，解析了涵盖2,759种血清代谢物的遗传图谱，并成功鉴定出与慢性疾病相关联的血清代谢物，整合了转录组和蛋白质组的遗传调控信息，深入揭示了这些代谢物的潜在调控机制。为理解血清代谢物在慢性疾病中的生物学作用提供了新的视角，同时也为中国人群个性化健康管理和干预策略的制定提供了有力的数据支持。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组学检测服务）

研究思路

图1. 技术路线

1. 研究设计

ZMSC（浙江代谢综合征队列）、WeBirth（西湖精准出生队列）、THSBC（同济华西双流出生队列）三个队列共2901参与者作为发现队列，GNHS（广州居民营养与健康队列，N=894）作为验证队列，利用基于混合线性模型的 GWAS 分析方法鉴定遗传决定因素，通过转录组和蛋白质组调控注释metaboQTLs（Metabolite Quantitative Trait Loci代谢物数量性状位点）信号，并利用BBJ（日本生物银行库）和KoGES（韩国基因组与流行病学研究）的GWAS结果进行MR（孟德尔随机化）分析鉴定相关性状。

图2. 代谢产物的分布和估计遗传度

2. 血清代谢物的全基因组关联分析

使用GCTA-GREML方法评估代谢物的遗传力，发现平均遗传力为17.53%，酚酸类最高（23.06%），甘油磷脂类次高（18.81%），甘油脂类和醇类、胺类较低。对ZMSC、WeBirth、THSBC三个队列进行metabo-GWAS分析，发现三个队列的遗传估计效应值相似。meta分析后鉴定出931个全基因组显著的SNP（单核苷酸多态性）-代谢物关联，其中364个关联经多重检验后仍显著，包含264个代谢物和184个metaboQTLs，在184个 metaboQTLs中，163个metaboQTLs先前未被报道过。

图3. 全基因组-代谢物关联分析

3. metaboQTLs的靶向验证

在GNHS验证队列中，对发现队列中全基因组显著的 metaboQTLs进行了Q300全定量代谢组靶向验证，结果显示这些metaboQTLs在两队列中均表现出明显关联性。在GNHS队列中，验证了12种代谢物的全基因组显著信号，涉及38个SNP-代谢物关联，包括3-吲哚丙酸、水杨酸等，并发现了肠道微生物来源代谢物的遗传基础。研究还发现ACSM2A基因座附近的遗传变异与3-吲哚丙酸存在显著关联，3-吲哚丙酸和3-吲哚丙烯酸水平与同一SNP独立相关，支持ACSM2A在色氨酸代谢中的调控作用，且两种代谢物的遗传调控方向一致。

图4. 代谢物遗传调控信号靶向验证

4. metaboQTLs的跨种族比较

对184个具有全基因组显著性的metaboQTLs进行了跨种族比较，验证了21个，其中多数在欧洲人群中得到验证，两个在东亚/南亚人群中验证。为探索东亚与欧洲人群间metaboQTLs的差异，团队比较了两者的次要等位基因频率（MAF），发现东亚人群存在特异性metaboQTLs，且这些在欧洲人群中MAF显著较低。共享的metaboQTLs在两者间MAF无显著差异。值得注意的是，11个东亚特异性metaboQTLs在欧洲为低频变异，其中3个在东亚为常见变异，但在欧洲为单态型。此外，研究发现SLC10A1（NTCP）编码区的S267F错义变异与牛磺胆酸和牛磺去氧胆酸相关，该变异是亚洲特有，影响胆汁酸转运功能。

图5. 代谢物遗传调控信号的跨种族验证

5. metaboQTLs的多组学注释

聚焦基因表达和蛋白质丰度，探索了遗传变异与代谢物之间的遗传调控路径。通过比对metaboQTLs与先前研究建立的中国汉族人群血清蛋白质数量性状基因座（pQTLs）信号和欧洲人群的肝脏转录数量性状基因座（eQTLs）的数据信息，发现多个metaboQTLs参与了中国汉族人群血清蛋白质的丰度调控，并在不同人种中识别了相关的pQTLs和eQTLs。以凝血因子 FXII 的分子调控为例，进一步深入探索了遗传-基因表达-蛋白质-代谢物证据链。

图6. 遗传-基因表达-蛋白质-代谢物证据链

6. 代谢物与慢性疾病之间的潜在关系

利用metaboQTLs作为工具变量，通过代谢组学孟德尔随机化分析，结合IVW、MR-Egger、MR-RAPS及GSMR方法并辅以HEIDI检验，揭示了9,303个血清代谢物与37种复杂性状之间的潜在因果关联。重点关注的代谢和免疫相关性状中，发现了27个代谢物与2型糖尿病的一级潜在因果关联，特别是LPE（溶血磷脂醇）水平升高与较低糖尿病风险相关，并且这一发现得到了多组学数据的支持。此外，还鉴定出38个代谢物与冠心病的一级潜在因果关联，如虾青素显示出对冠心病的保护作用,DHA及其衍生物对类风湿性关节炎的保护作用，以及虾青素对哮喘的保护作用，强调了特定代谢物在多种疾病中的重要作用。

图7. 代谢物与慢性疾病之间的潜在关系

结论

本研究对3,795名来自四个中国人群队列的个体进行了血清代谢组学全面检测，结合全基因组数据，绘制了2,759种血清代谢物的遗传调控图谱，揭示了代谢物数量性状位点的遗传调控机制。同时，研究发现了血清代谢组与37种慢性病及临床性状的潜在关联，为中国人群慢性疾病的代谢特征研究和干预靶点开发奠定了基础。

绘谱帮你测

该研究通过大规模的人群队列设计揭示了汉族人群的血清代谢物遗传调控图谱，利用Q300全定量代谢组学技术在验证队列中对发现的metaboQTLs进行了靶向验证。

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