同样的肝脏，为什么男女的疾病风险不一样？

流行病学研究观察到：慢性肝病总体上更“偏爱”男性，同龄女性往往表现出更低的患病风险或更慢的疾病进展，但随着年龄的增长，雌激素水平下降，这种保护优势逐渐减弱。传统解释多集中于雌激素对肝细胞的直接保护，但肝脏代谢深受肠道微生态、胆汁酸循环及全身激素环境共同调控，单纯归因于雌激素难以解释代谢物与菌群在肝病进程中的动态变化。

近日，麦特绘谱创始人贾伟教授团队发表在Cell上的最新研究从大规模临床代谢组学数据出发，锁定内源性胆汁酸异熊去氧胆酸（isoUDCA）为女性肝保护的关键介导分子，阐明雌激素经MUC2黏液层重塑肠道生态位、富集女性保护性菌群组合（FPBC），后者将初级胆汁酸转化为isoUDCA；isoUDCA经门静脉回流肝脏，激活SREBP2-STARD4-CYP7B1轴，促进肝细胞内胆固醇转运与代谢，最终减轻肝脏脂肪变性、炎症与纤维化。

2026年11月5日14点，麦特绘谱特邀本篇第一作者上海交通大学医学院附属第六人民医院–李梦慈（助理研究员）做客绘谱学堂，带来关于《慢性肝病为何存在性别差异？研究揭示隐藏在肠道中的胆汁酸代谢保护轴》的重磅学术分享，报告将系统解析课题研究思路与关键发现，会后特设专属答疑环节，与科研同仁们线上深度交流、共探前沿热点。诚邀各位科研工作者共聚直播！

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主讲嘉宾

李梦慈  助理研究员

上海交通大学医学院附属第六人民医院

长期从事多组学数据驱动的代谢性疾病研究，聚焦微生物组、代谢组、蛋白组等多组学数据整合分析、生物标志物挖掘及生信方法开发，并探索宿主与微生物互作及其在代谢性疾病中的作用机制。以第一作者（含共同一作）在Cell，Nature Communications，npj Digital Medicine，Bioinformatics，Analytical Chemistry，Journal of Oral Microbiology等国际学术期刊上发表论文。主持国家自然科学基金青年项目、上海市启明星项目(扬帆专项)，取得软件著作权 2 项。

课后答疑环节交流热烈，探讨了诸多学术问题，现将相关内容整理如下，方便大家翻阅。

【人群数据与胆汁酸筛选】

Q. 四种候选胆汁酸，为什么最后选出了 isoUDCA？绝经后差异为何仍在？

四种通过筛选的胆汁酸中，异熊去氧胆酸（isoUDCA）的中介效应排在最前，同时在粪便等其他类型样本中仍然存在着性别的差异，因此我们把它作为后续机制研究的重点。关于绝经后曲线上仍可见一段时间的男女差异，我们考虑过一种可能：激素撤掉之后肠道微环境以及菌群功能的变化可能会滞后于激素变化，原有的菌群效应可能在绝经后延续一段时间。但是这也需要更多的实验进行验证。

Q. 15个队列研究是否合并分析、疾病与样本异质性如何把控？

我们是将15个队列的数据放在一起分析的，同时校正了队列的信息编号。做法是从公共队列下载原始数据，然后自己做注释——注释它的功能和菌的名字——再统一进行分析。我们也用主坐标分析看了样本的分布，发现样本没有按队列明显分开。

【菌群筛选与转化实验】

Q. 六菌组合确定前，哪些候选菌做了体外验证？

我们购买了图中标出星号的相关候选菌，逐一做单菌体外培养和底物转化实验。最终纳入的是在这套实验条件下能检测到相应产物、参与至少一步转化的六株菌。其他候选没有检测到相应产物，就没有纳入后续的组合。

Q. 单菌实验用的都是CDCA吗？为什么每株菌展示的产物不同？

单菌实验用了两种底物，分开做。给CDCA 时，观察前两步的7-ketoLCA和UDCA。给UDCA时，观察后两步的3-ketoUDCA和isoUDCA。各候选菌都按这套思路检测，有的菌显示出前段或后段的转化能力，所以展示的产物不同。

Q. 六株菌是按什么比例组合给药的？

我们按等比例把六株菌配成一组，再给小鼠灌胃。

【机制验证与研究历程】

Q. 为什么用男性来源的THLE-2细胞做机制研究？

THLE-2确实是男性来源的人肝细胞系，它保留了较完整的肝细胞表型——包括多种细胞色素P450酶、极性结构和胆汁酸代谢能力，比常用的肝癌来源HepG2更接近正常肝细胞。本研究要检测的是SREBP2核转位、STARD4/CYP7B1蛋白表达这类“肝细胞固有”的胆固醇/胆汁酸代谢反应，THLE-2是比较合适的载体。

Q. 为什么Stard4用AAV敲低，而Cyp7b1用肝细胞特异性敲除小鼠？

我们组已有在繁育中的肝特异性Cyp7b1敲除小鼠，所以直接用了这个模型。Stard4是审稿阶段补做的功能验证，考虑实验周期，我们用AAV介导的方式在小鼠肝脏敲低Stard4。

Q. SREBP2是怎么筛出来的？

我们用ChEA3做转录因子富集分析。我们将isoUDCA组和UDCA组分别与溶剂对照组比较，再把仅在isoUDCA组达到上调筛选标准的284个肝脏基因作为输入。

Q. 这项Cell研究前后做了多久？

这项工作前后大约做了五年的时间。最初更偏向做临床数据分析，我们观察到了这个现象，后来在投稿和修改过程中，大家更关心两个问题：这个分子为什么会发生性别差异以及它保护肝脏的作用机制。围绕这些问题，我们陆续补充了不少功能和机制实验。