抑郁症影响全球约5%的人口。现有药物主要靶向单胺通路，但普遍存在起效延迟、不良反应和复发率高等问题，因此，开发新型、安全且可及的治疗手段已成为迫切需求。

大脑是高耗能器官，其突触可塑性、神经递质合成和应激反应均依赖精细的代谢调控。越来越多证据表明，能量代谢紊乱是抑郁症的重要特征。与此同时，由肠道菌群调控的肠—脑轴在代谢稳态和神经精神健康中发挥着关键调节作用。多组学研究显示，抑郁症患者存在肠道菌群失调，并伴随菌群依赖的代谢物改变，这些因素共同构成了影响抑郁行为的肠—脑双向交流。

2026年6月，南方医科大学曹雄教授团队与赵久波教授团队在Cell Metabolism（IF2025=37.0）上发表了一篇题为“The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism”的研究论文，揭示伪长双歧杆菌产生的乙酸可上调肠上皮肌酸转运体Slc6a8的表达，促进肌酸吸收，提出双歧杆菌—肌酸联合方案是一种具有应用前景的治疗策略。

技术路线图

研究结果

1. 抑郁症中脑脊液、血浆和粪便的代谢组学特征

为探究抑郁症的代谢紊乱机制，研究者对重性抑郁障碍（MDD）患者与健康对照者的脑脊液、血浆及粪便样本进行了代谢组学分析。结果显示，两组代谢谱呈现分离趋势，多种氨基酸、肽类等代谢物含量存在显著差异，其中精氨酸相关代谢通路的改变最为突出。值得注意的是，患者粪便肌酸水平升高，而血浆与脑脊液肌酸浓度下降，提示存在跨区室的肌酸分布差异。这一变化在慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型中同样成立：应激易感小鼠粪便肌酸增加，而血浆、脑脊液及内侧前额叶皮层（mPFC）肌酸水平同步降低。

图1. 抑郁症的外周和脑代谢组学特征

肌酸是维持脑内能量缓冲的核心分子，上述跨物种、跨区室的一致发现提示，这种肌酸分布失衡并非偶发现象，而可能深度参与抑郁症的病理生理过程。

2. 外源性肌酸具有抗抑郁效应，且依赖肠道菌群

研究者首先评估了外源性肌酸的抗抑郁效应。急性实验中，灌胃肌酸可显著缩短小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间；慢性应激模型中，长期给予肌酸可减轻社交回避和蔗糖偏好下降。上述结果证实肌酸具有抗抑郁样活性。

为明确肠道菌群是否参与该效应，研究者在抗生素清除肠道菌群的小鼠中重复了给药实验。结果显示，肌酸的抗抑郁效应完全消失，血浆肌酸升幅也被显著削弱。粪菌移植实验提供了更为直接的证据：移植健康对照者菌群（H-FMT）的小鼠对肌酸产生明确的行为学响应，而移植抑郁症患者菌群（D-FMT）的小鼠则无反应，且后者血浆肌酸水平更低。

图2. 在小鼠中，肠道菌群介导了肌酸的抗抑郁样作用

由此可见，肠道菌群是外源性肌酸发挥抗抑郁效应的必要前提。

3. 双歧杆菌介导肌酸的抗抑郁效应

为鉴定参与肌酸效应的具体菌种，研究者对患者与对照者的粪便样本进行了宏基因组测序。结果显示，双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）的丰度在两组间差异最为显著，其中伪长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）是患者体内耗竭最严重的菌种，青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）水平也显著下降，定量PCR进一步验证了这一结果。

随后进行的单菌定植实验表明，将上述两种双歧杆菌定植于抗生素处理的小鼠后，肌酸的行为学效应得以恢复，血浆肌酸水平同步回升；而定植对照菌株约氏乳杆菌则无此效果。在慢性应激模型中，伪长双歧杆菌与肌酸联用较单用肌酸更显著地改善了小鼠的社交回避与蔗糖偏好下降，血浆肌酸升幅也更大。

图3. 双歧杆菌介导了肌酸的抗抑郁效应

以上结果表明，双歧杆菌通过促进肌酸的肠道吸收来增强其抗抑郁效应，且这一作用具有明确的菌种特异性。

4. 双歧杆菌来源的乙酸盐经组蛋白乙酰化上调肠上皮Slc6a8表达

肌酸为亲水性小分子，难以自由穿透细胞膜，其跨膜摄取须依赖特异性转运蛋白。在肠道中承担这一职能的，正是表达于肠上皮细胞的肌酸转运体Slc6a8（CrT）。检测显示，应激易感小鼠与D-FMT小鼠肠上皮的Slc6a8 mRNA水平均出现下调；在慢性应激模型中，其mRNA与蛋白水平同步下降，而定植伪长双歧杆菌既可逆转这一趋势，也能阻止应激引起的下降，提示该菌具有上调Slc6a8的能力。

为阐明其分子机制，研究者用伪长双歧杆菌的条件培养基处理肠上皮Caco-2细胞，Slc6a8表达同样上调，由此推测起作用的可能是细菌的代谢产物。代谢组学分析显示，该条件培养基中乙酸盐水平显著升高，且定植该菌的小鼠小肠内容物中乙酸含量同样增加。

已知乙酸可通过组蛋白乙酰化促进基因转录，研究者遂在体内验证了这一通路。连续14天给予乙酸钠后，小鼠肠上皮Slc6a8的mRNA与蛋白水平双双升高；ChIP-seq与ChIP-PCR进一步证实，其启动子区域的活性组蛋白标记H3K27ac富集增强。反向验证同样成立：研究者构建了乙酸激酶基因（ackA）敲除的伪长双歧杆菌突变株，该突变株产乙酸能力显著下降。定植该突变株的小鼠，小肠乙酸水平随之降低，肠上皮Slc6a8表达相应下调。

图4. 伪长双歧杆菌生成的乙酸盐通过增强肠上皮细胞组蛋白乙酰化，上调Slc6a8的表达

以上结果说明，伪长双歧杆菌来源的乙酸盐通过增强组蛋白乙酰化，驱动了肠上皮细胞Slc6a8的转录表达。

5. 肠上皮、内皮细胞及神经元中Slc6a8均介导肌酸的抗抑郁效应

研究者进一步构建了肠上皮特异性Slc6a8敲除（VcKO）小鼠，以验证该转运蛋白在肌酸效应中的必要性。结果显示，口服肌酸可显著缩短对照小鼠的不动时间并升高血浆肌酸；而在VcKO小鼠中，肌酸既未能缩短不动时间，血浆肌酸亦未见相应升高。慢性应激下，肌酸也未能保护VcKO小鼠免于社交回避与快感缺失。更为关键的是，即便定植伪长双歧杆菌，VcKO小鼠依然对肌酸毫无行为学应答，说明该菌的作用必须经由肠上皮Slc6a8才能实现。

肌酸要穿越血脑屏障才能进入中枢神经系统，而Slc6a8同样高表达于脑血管内皮细胞与神经元。研究者由此分别构建了内皮细胞特异性（EcKO）与神经元特异性（NcKO）Slc6a8敲除小鼠。与肠上皮类似，两种敲除鼠同样对外源性肌酸失去响应；不同的是，即便不给予肌酸，它们在基础状态下即表现出抑郁样行为——外源性肌酸既无法缩短其不动时间，也无法逆转慢性应激诱发的社交回避与快感缺失。这提示中枢这两站的肌酸供应，对维持情绪稳态本身即是必需的。

图5. Slc6a8介导了肌酸的抗抑郁样作用

由此可见，从肠道吸收、跨血脑屏障转运到神经元摄取，肌酸的抗抑郁效应在每一个环节都依赖Slc6a8的介导，构成了一条完整贯通的“肠—脑”转运轴。

6.神经元Slc6a8调控能量代谢及神经电生理功能

鉴于肌酸在能量代谢中的核心地位，研究者进一步探索了神经元缺失Slc6a8后的功能变化。Seahorse结果显示，体外敲除Slc6a8的原代神经元在基础呼吸、ATP相关呼吸及最大呼吸条件下的耗氧率均显著降低，线粒体ATP生成速率同步下降，提示能量代谢明显受损。

内侧前额叶皮层是抑郁症病理机制中的关键脑区。研究者采用光纤光度法记录了该区域锥体神经元在应激前后的钙信号变化。结果显示，经历三天应激后，NcKO小鼠在攻击期的钙信号上升幅度显著减弱，提示其应激反应能力下降。离体全细胞膜片钳实验进一步发现，这些神经元的放电频率降低、基强度增加，微小兴奋性突触后电流频率也显著减少。

图6. 锥体神经元中的Slc6a8影响能量代谢及神经生理功能

上述结果表明，神经元Slc6a8通过维持能量代谢与神经兴奋性，参与了机体对应激的应对过程。

7. 双歧杆菌-肌酸联合干预在抑郁症患者中的初步临床评估

在动物实验的基础上，研究者开展了初步的临床验证。在16名健康志愿者中，与单用肌酸（3g/d）相比，青春双歧杆菌（2×10⁸ CFU/d）联合肌酸补充28天后血浆肌酸升幅更为显著，提示联合补充可提高口服肌酸后的人体血浆肌酸水平。

随后，研究者对45例正在接受SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）治疗的抑郁症患者开展随机对照试验（安慰剂组22例、联合治疗组23例）。28天干预后，联合治疗（肌酸+青春双歧杆菌）组的汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分降幅显著大于安慰剂组，血浆肌酸水平的升高也更为明显。

图7. 双歧杆菌与肌酸联合用药对重性抑郁障碍患者的治疗效果

以上结果提示，双歧杆菌联合肌酸有望成为一种具有应用前景的抑郁症辅助治疗策略。

全文总结

本研究首先发现抑郁症患者及模型小鼠均存在粪便肌酸升高、血浆与脑脊液肌酸降低的失衡格局。随后通过宏基因组测序，锁定伪长双歧杆菌和青春双歧杆菌为关键菌种，伪长双歧杆菌在小鼠实验中通过产生乙酸、增强组蛋白乙酰化，上调肠上皮Slc6a8表达并促进肌酸吸收。更重要的是，肠上皮、内皮及神经元特异性敲除实验表明，肌酸的抗抑郁效应全程依赖Slc6a8。临床验证显示，青春双歧杆菌联合肌酸可提高患者血浆肌酸水平并改善抑郁评分。因此，本研究提出双歧杆菌联合肌酸可作为一种安全、可及、具有转化前景的抑郁症辅助治疗策略。

参考文献

Lu CL, Ren J, Lei Y, et al. The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism. Cell Metab. 2026.

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