肥胖及其相关代谢紊乱已成为全球重大公共卫生负担，临床治疗选择有限。肠道菌群被认为是宿主代谢稳态的关键调节者，因此以菌群为靶点重建代谢平衡，正成为肥胖治疗的重要方向。GV-971（甘露特钠）是一种以海洋褐藻提取物为原料制备的酸性寡糖药物，已附条件批准用于轻中度阿尔茨海默病，其作用机制为重塑肠道菌群并抑制外周Th1细胞介导的炎症，但它能否改善肥胖相关代谢功能障碍，此前尚不清楚。

近期，广州医科大学研究团队在Cell Discovery上在线发表题为”GV-971 remodels the gut microbiota-bile acid-FXR axis to ameliorate obesity and metabolic dysfunction”的研究论文，采用“表型特征—菌群必要性—关键菌种定位—效应代谢物锁定—机制解析”的研究思路，阐明了GV-971通过抑制肠道Clostridium scindens及其baiF介导的7α-脱羟基作用，降低脱氧胆酸（DCA）生成，进而抑制肠道FXR信号，改善肥胖和代谢功能障碍。（麦特绘谱提供16S+宏代谢组学检测服务）

研究思路

图1. 技术路线

研究结果

1. GV-971剂量依赖性减轻DIO小鼠肥胖并改善糖脂代谢

为确定GV-971能否改善肥胖，研究者对高脂饮食喂养DIO小鼠按100、200、400mg/kg灌胃给药。结果显示GV-971减缓体重增长，降低脂肪量与脂肪细胞体积；糖耐量与胰岛素敏感性改善，空腹胰岛素与HOMA-IR下降；血清总胆固醇、肝重与肝甘油三酯降低，肝脂滴减少且未引起肝毒性。能量平衡分析显示GV-971提高能量消耗而不改变摄食量，并上调皮下白色脂肪组织中产热基因Ucp1表达，促进白色脂肪米色化。

图2.GV-971有效改善小鼠肥胖与代谢功能障碍

2. 肠道菌群是GV-971代谢获益的必要中介

为明确药效是否依赖菌群，研究者以广谱抗生素清除肠道微生物，GV-971的减重、减脂、糖代谢改善与肝保护作用全部消失，Ucp1不再上调。将高剂量给药组菌群移植给清菌受体可重现上述获益，表明菌群重塑本身足以传递药效。粪便样本16S测序结果显示对照组和GV-971处理组菌群结构明显分离，提示GV-971显著重塑肠道菌群。在门水平上，DIO小鼠以Firmicutes为主，GV-971处理后其相对丰度下降；LEfSe分析进一步显示，Clostridium是DIO组富集的代表性属，GV-971处理后其丰度降低。

图3. 肠道菌群介导GV-971对小鼠肥胖与代谢综合征的改善作用

3. C.scindens是GV-971发挥作用的关键菌种

通过宏基因组分析，研究进一步锁定Clostridium scindens，C.scindens在DIO小鼠中富集、经GV-971处理后下降。为验证因果，研究者在给药期间向DIO小鼠灌胃定植C. scindens。结果显示，定植抵消了GV-971在减轻体重和脂肪量、改善糖耐量和胰岛素敏感性、减少肝脏脂质沉积以及上调脂肪组织Ucp1并促进米色化等方面的获益；C. scindens单独定植还会加重肥胖和代谢损伤；反之，以C.scindens特异性噬菌体清除该菌后，GV-971无法进一步带来代谢获益。上述结果表明C.scindens是关键微生物中介，其丰度下调是代谢改善的前提。

图4.C.scindens介导GV-971对DIO小鼠肥胖与代谢综合征的改善作用

4. 代谢组锁定DCA为效应代谢物，回补可抵消药效

菌群对宿主的影响主要由代谢物介导，对粪便样本进行宏代谢组分析，共鉴定153种代谢物，PCA显示三组明显分离；GV-971升高有机酸、碳水化合物与吲哚，降低胆汁酸与短链脂肪酸，其中次级胆汁酸DCA在DIO小鼠中升高、给药后显著下降，且与体重、脂肪量、胰岛素抵抗及肝脂肪变性正相关。为验证因果，DIO小鼠在给药同时回补DCA，GV-971的获益被抵消，其对肠道FXR表达的下调也被逆转，而肝脏FXR、肠道TGR5、PXR、VDR均无显著变化，提示作用具有部位与受体选择性。

图5. 回补DCA削弱GV-971对肥胖与代谢功能障碍的改善作用

5. baiF依赖的7α-脱羟基是DCA生成的关键环节

DCA是由细菌7α-脱羟基作用产生的次级胆汁酸，对7α-脱羟基通路基因定量显示，给药组仅baiF显著下调，cgh、hdhA、baiA、baiB、baiCD、baiE、baiH、baiI均无显著变化。研究者进一步构建了表达baiF的大肠杆菌Nissle 1917工程菌（EcN-baiF），定植后GV-971在体重、脂肪、糖代谢与肝保护上的获益被消除，提示baiF表达上调足以抵消GV-971的代谢获益。

图6.EcN-baiF工程菌逆转GV-971对肥胖与代谢功能障碍的改善作用

6. 肠道FXR是GV-971获益所必需的宿主受体

DCA是肠道FXR的天然激动剂，为判断肠道FXR是否为必需受体，研究者分别以激动剂牛磺胆酸（TCA）与抑制剂熊去氧胆酸（UDCA）处理DIO小鼠并同期给药。TCA存在时，GV-971仍能进一步减重、减脂、改善糖耐量与胰岛素敏感性，并上调白色脂肪产热程序；UDCA存在时，GV-971不再产生任何额外改善。机制上，GV-971降低肠道DCA水平，进而抑制肠道FXR信号，下调SPTLC2和神经酰胺合成，最终促进白色脂肪组织Ucp1表达和米色化。以上结果证明，肠道FXR是GV-971诱导代谢改善所必需的。

图7.肠道FXR信号是GV-971长期改善肥胖与代谢功能障碍所必需

研究结论

在DIO小鼠中，GV-971通过重塑肠道菌群，降低Clostridium scindens丰度及其baiF介导的7α-脱羟基作用，减少次级胆汁酸DCA生成；DCA下降进一步抑制肠道FXR信号，降低神经酰胺合成，促进白色脂肪组织Ucp1表达和米色化，最终改善肥胖和代谢功能障碍。

图8.GV-971重塑肠道菌群–胆汁酸–FXR轴改善肥胖与代谢功能障碍的机制示意图

参考文献

GV-971 remodels the gut microbiota-bile acid-FXR axis to ameliorate obesity and metabolic dysfunction. Cell Discovery. 2026

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本研究通过麦特绘谱提供的16S测序以及Q200宏代谢组学结果分析，描绘了GV-971处理后DIO小鼠肠道菌群结构和代谢谱的变化，为揭示GV-971通过“菌群—胆汁酸—FXR”轴改善肥胖和代谢功能障碍的分子机制提供了关键数据支撑。

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