大脑能量需求极高，其功能维持依赖神经元与胶质细胞、脑血管系统构成的复杂代谢网络。星形胶质细胞通过摄取突触谷氨酸并回供谷氨酰胺参与神经递质循环，同时负责将葡萄糖从血液转运至神经元。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在神经炎症和神经退行性疾病中发挥关键作用，并对脑代谢改变高度敏感。

脑代谢异常可导致神经退行性疾病、神经免疫缺陷和癫痫等多种疾病，不同脑细胞间代谢通讯失调可致整个代谢网络崩溃。因此，系统表征各类脑细胞的代谢组对理解其生理功能及疾病机制至关重要。

2026年4月，北京脑科学与类脑研究所-北京协和医学院戈鹉平团队联合首都医科大学胡晓玲团队和浙江大学医学院附属第一医院罗本燕团队，在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：Characterizing the metabolomes of microglia, astrocytes, and neurons in aging and Alzheimer’s brains 的研究论文，首次系统性鉴定了小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元这三类脑细胞在生理、衰老及AD状态下的代谢谱特征，发现小胶质细胞的谷胱甘肽（GSH）代谢与AD小鼠模型的病理进展密切相关。

技术路线

研究结果

1. 小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的代谢特征

为系统描绘不同脑细胞的代谢蓝图，研究者分别从小鼠大脑中分离出小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，通过靶向代谢组学比较各类细胞与其对应背景细胞群体之间的代谢差异，进而鉴定每种细胞类型的特征性代谢物和通路。

小胶质细胞的代谢谱与其他脑细胞群体存在显著差异。其富集代谢物中，谷胱甘肽（GSH）及其氧化型（GSSG）以及多种多胺代谢产物最为突出。通路分析确认，GSH代谢和氨酰-tRNA生物合成是小胶质细胞最具代表性的代谢途径，由此将GSH抗氧化系统与多胺代谢定义为其代谢组的核心标签。

星形胶质细胞的代谢特征截然不同。其富集代谢物以腐胺、L-组氨酸和7-甲基鸟苷为代表，而GSH、牛磺酸和肉碱等处于较低水平。丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路在该细胞中最为活跃，关键中间产物L-天冬氨酸和延胡索酸均显著富集，表明星形胶质细胞的代谢优势集中于氨基酸的合成与转化，抗氧化相关的GSH代谢能力则相对薄弱。

神经元呈现出第三种模式。其标志性代谢物包括腺苷、GMP、乙酰胆碱和腐胺等，而肉碱和肌酸水平较低。三羧酸循环、组氨酸代谢及精氨酸生物合成通路在神经元中高度富集，柠檬酸、琥珀酸和延胡索酸等多种能量代谢中间产物丰度均显著高于对照，这与神经元作为高能耗、电活动活跃细胞的功能需求高度契合。

图1. 通过靶向代谢组学鉴定的小胶质细胞&星形胶质细胞代谢组

综上，三种脑细胞拥有截然不同的代谢指纹：小胶质细胞以抗氧化和多胺代谢为核心，星形胶质细胞主打氨基酸代谢，神经元则以旺盛的能量代谢为标志，反映出不同细胞类型在生理功能上的根本分工。

2. 三类细胞代谢组的直接比较与转录组验证

在前述分别以混合脑细胞为对照的基础上，研究者进一步将三种细胞的代谢组进行直接比对，以揭示彼此间的根本差异。非靶向代谢组学分析显示，三者的代谢谱可清晰分离。在严格阈值下，星形胶质细胞富集的代谢物特征最多（286种），神经元次之（40种），小胶质细胞最少（24种）。代表性差异代谢物包括星形胶质细胞中的棕榈酰胺和苹果酸、小胶质细胞中的葫芦巴碱和磷酸胆碱，以及神经元中的肌酸和D-哌啶酸。这些结果与靶向数据相互印证，腺苷、精胺和甜菜碱在两类分析中呈现一致分布趋势，证实了发现的可靠性。

为进一步探索代谢差异的分子基础，研究者同步分析了三种细胞的转录组。比较星形胶质细胞与神经元发现，TCA循环相关酶基因（如Cs、Idh1、Sdhb）在星形胶质细胞中表达更高，且对应代谢物柠檬酸、延胡索酸和苹果酸同步富集，与星形胶质细胞已知的高糖酵解活性相吻合，表明这些代谢特征与转录层面的变化相一致。相比之下，小胶质细胞与神经元的比较显示，β-丙氨酸代谢通路中的Gadl1、Cndp2等基因在小胶质细胞中高表达，下游代谢产物精胺和亚精胺水平亦更高，表明多胺代谢的活跃与其转录上调密切相关。

图2. 基于非靶向代谢组学的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞代谢组

上述转录组与代谢组的交叉验证，为细胞类型特异性代谢调控提供了可靠的分子证据。

3. 小胶质细胞富集代谢物的体内验证及衰老轨迹

接下来研究者进行体内验证，分别采用药物抑制（CSF1R抑制剂PLX3397）和遗传消融（Cx3cr1-CreER;DTA）两种独立策略清除小鼠脑内小胶质细胞，并对皮层组织进行非靶向代谢组学检测。药物清除后皮层中有387种代谢物显著减少，其中亚精胺、γ-氨基丁酸、GSH、次黄嘌呤、胆碱、甘油磷酸胆碱及甜菜碱等与前文鉴定的小胶质细胞富集代谢物高度重叠；遗传清除模型亦观察到一致趋势。两种干预手段相互印证，确认了上述代谢物在体内天然富集于小胶质细胞。

图3. 体内小胶质细胞特异性代谢物的特征分析

在验证静态特征的基础上，研究者进一步对1至30月龄小鼠三种脑细胞进行时序分析。结果显示，小胶质细胞中GSH等部分特征代谢物随月龄增长下降，而精胺则呈上升趋势，其中GSH水平及GSH/GSSG比值自12月龄起即显著降低，提示其抗氧化能力随年龄逐渐衰退；通路层面，GSH代谢和氨酰-tRNA生物合成被鉴定为衰老过程中变化最为显著的代谢分支。星形胶质细胞和神经元虽各自呈现独立的衰老相关代谢改变（如苹果酸、牛磺酸下降等），但以小胶质细胞GSH与多胺代谢的年龄相关变化最为突出。这一发现为后续在AD背景下探究该类通路的异常提供了年龄维度的参照基线。

图4. 衰老大脑小胶质细胞代谢组的特征分析

4. AD模型中小胶质细胞GSH代谢的紊乱

鉴于小胶质细胞GSH/多胺代谢在衰老过程中变化尤为显著，研究者进而从AD小鼠（5xFAD）中分离小胶质细胞，进行代谢组和转录组联合分析。代谢组数据显示，AD小胶质细胞的GSH水平及GSH/GSSG比值均显著下降，精胺下调而腐胺上调，提示GSH代谢通路受损且多胺代谢流向发生重排。转录组数据进一步证实，GSH代谢相关酶（如Chac1、Gstm5、Gss等）在AD小胶质细胞中普遍下调。将代谢组与转录组进行关联分析发现，GSH、精胺和亚精胺水平与趋化因子基因（如Cxcl2、Ccl2、Ccl7等）表达呈正相关，而腐胺和GSSG则呈负相关，提示GSH及多胺代谢可能通过趋化因子网络影响小胶质细胞功能。

图5. AD小鼠模型大脑中小胶质细胞代谢组的特征分析

以上结果表明，AD小鼠小胶质细胞中GSH代谢通路受损、多胺代谢流向改变，且这些代谢变化与趋化因子基因表达下调密切相关。

5. 干扰GSH代谢损害小胶质细胞功能并加重AD病理

上述关联分析提示GSH/多胺代谢与趋化因子表达存在密切联系，但其因果关系尚不明确。为此，研究者构建了Gpx1全身敲除小鼠——该基因编码的酶负责将GSH转化为GSSG，且在小胶质细胞中高度富集——以直接验证GSH代谢对小胶质细胞功能的影响。敲除后，小胶质细胞中GSH、L-谷氨酸、精胺和亚精胺显著减少，而GSSG、腐胺和γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸增加，GSH/GSSG比值显著下降，表明GSH代谢通路明显受损。转录组分析显示，Gpx1敲除小胶质细胞中多个趋化相关基因（如Csf1、Cxcl12、Tgfb1等）表达下调，富集的生物学过程包括趋化性调控、细胞形态发生和细胞迁移。形态学分析进一步证实，Gpx1敲除小鼠的小胶质细胞分支棘突减少、总突起长度显著缩短，呈异常萎缩形态。

将Gpx1敲除小鼠与5xFAD小鼠杂交后，结果显示在AD背景下同时缺失Gpx1功能的小鼠，其脑内Aβ斑块面积显著大于AD模型对照小鼠。这些结果提示，Gpx1全身缺失所伴随的小胶质细胞GSH和多胺代谢紊乱可能削弱其清除Aβ的能力，并加重5xFAD小鼠的Aβ沉积。

图6. GSH代谢和多胺代谢的破坏加速5xFAD小鼠中Aβ沉积

全文总结

本研究从小鼠大脑中纯化了小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，通过靶向代谢组学鉴定70余种代谢物，非靶向代谢组学注释9,854个代谢物特征，系统描绘了三种脑细胞类型富集的代谢物和通路。研究发现小胶质细胞中谷胱甘肽（GSH）和多胺代谢显著富集，该特征在体内得到验证，并在衰老和阿尔茨海默病（AD）模型中呈现显著下降。

值得注意的是，GSH及多胺代谢与趋化因子相关基因表达高度相关，干扰小胶质细胞GSH通路可导致趋化因子基因下调、细胞形态异常及β-淀粉样蛋白沉积增加。本研究为衰老、AD及其他神经系统疾病相关的代谢研究提供了重要资源和线索。

参考文献

Yu J, Li F, Chen XJ, et al . Characterizing the metabolomes of microglia, astrocytes and neurons in ageing and Alzheimer’s brains. Nat Cell Biol. 2026.

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