湿地病毒（WELV）是一种新发蜱传正内罗病毒，临床以发热、血小板减少及多器官损伤为特征，其中，致命的肝功能衰竭尤为凶险，但其致病机制长期不明，更缺乏有效的靶向治疗手段。

2026年7月，军事科学院军事医学研究院刘玮/黎浩研究团队在Cell上在线发表了题为”Gasdermin E couples viral pyroptosis to lethal hepatic lipid accumulation”的研究文章，系统阐明了湿地病毒通过激活RIG-I/CASP3/GSDME信号轴诱导肝细胞焦亡，进而GSDME通过直接结合并抑制FASN的K48泛素化降解，驱动致死性肝脂肪变性的全新机制，研究还验证了靶向Caspase和FASN的药物治疗策略，为抗病毒治疗提供了新靶点。（麦特绘谱提供脂质组学检测服务）

研究思路

图1. 技术路线图

研究结果

1. WELV感染引发肝功能障碍与系统性炎症

为阐明WELV的致病本质，研究者首先系统评估了临床感染特征。对27例WELV感染患者的分析显示，37%（10/27）出现明显肝损伤，表现为转氨酶显著升高、血清三酰甘油（TAG）水平上升以及促炎细胞因子飙升；且血清转氨酶、TAG与炎症因子水平均与病毒载量呈正相关。上述临床数据提示，WELV感染与肝功能紊乱和系统性炎症密切相关。

图2. WELV感染患者的肝功能与脂代谢异常

2. WELV通过CASP3-GSDME通路诱导肝细胞焦亡

为明确WELV感染诱导的细胞死亡类型，研究团队在Huh7、HUVEC和A549细胞系中进行了系统验证。在WELV感染后观察到典型焦亡形态：细胞肿胀、气泡样突起；LDH释放升高、IL-1β分泌增加；检测到活化C-CASP3，产生N-GSDME活性片段。

• GSDME敲低/敲除：细胞焦亡、LDH释放、炎症因子释放显著被抑制；

• 人原代肝细胞肝脏类器官感染WELV，可重现病毒复制、CASP3激活、细胞焦亡表型；敲降CASP3或GSDME显著减轻类器官细胞死亡。

图3. WELV诱导GSDME介导的细胞焦亡

3.WELV通过内外源两条通路激活GSDME触发焦亡

由于CASP3可被内源性和外源性凋亡通路共同激活，研究团队进一步探究了上游机制。免疫印迹结果显示，WELV感染同时诱导了CASP8和CASP9的剪切，表明内外源两条凋亡通路均被激活。使用泛Caspase抑制剂（Z-VAD-FMK）可抑制GSDME剪切、焦亡形态变化，且CASP3、CASP8和CASP9的特异性抑制剂均能抑制CASP3/GSDME信号通路的激活。

内源性通路由线粒体损伤触发——WELV感染导致线粒体ROS显著增加、线粒体完整性受损，并引起细胞色素c从线粒体释放至胞质，激活CASP9-CASP3-GSDME级联反应；对于外源性通路，转录组学分析发现WELV感染显著上调了死亡受体Fas及其配体FasL的表达。Fas/FasL信号通路的药理学阻断可抑制CASP8、CASP3和GSDME的活化，从而减轻焦亡反应。

图4. WELV感染通过内源性和外源性细胞凋亡信号通路激活GSDME

4. GSDME直接结合FASN并抑制其K48泛素化降解

在WELV感染小鼠中，研究团队发现肝脏出现大量脂滴、TAG、游离脂肪酸FFA显著升高，进一步通过麦特绘谱提供的脂质组学技术分析了感染肝脏的脂质谱，结果显示，WELV感染后肝脏TAG/DAG大量积累，PE/PC/LPE/LPC水平降低，CER/SM水平升高。

图5. WELV感染引起小鼠脂代谢紊乱

为阐明GSDME调控脂质积累的分子机制，研究团队首先在肝类器官中进行时间序列实验，发现LDH释放的升高先于TAG水平和脂滴积累的升高，提示焦亡可能先于脂质积累发生，并支持二者存在潜在因果联系。生物信息学筛选和免疫共沉淀实验证实，GSDME（全长和N端片段）可直接与FASN发生物理相互作用，而C端片段则无此作用。分子对接模拟预测了N-GSDME中E74、D76和N206残基可能介导了这一相互作用。点突变实验证实，GSDME的E74A/D76A双突变体与FASN的结合能力显著受损。在GSDME敲除细胞中，回补野生型GSDME可恢复脂质积累，而回补E74A/D76A突变体不能增加FASN蛋白丰度或脂质积累，表明GSDME-FASN相互作用是脂质积累的关键驱动因素。

由于FASN主要通过泛素-蛋白酶体途径降解，研究团队进一步检测了GSDME对FASN泛素化的影响。结果显示，GSDME特异性减少了FASN的K48连接泛素化。WELV感染显著降低了Huh7细胞中FASN的K48泛素化并伴随FASN蛋白升高，但在GSDME敲除细胞中这一效应被废除。这些发现共同证明，GSDME直接结合FASN并阻断其K48泛素化降解，从而驱动病理性脂质代谢重编程。

图6. GSDME结合FASN并抑制其K48泛素化降解

5. Caspase和FASN抑制剂在小鼠模型中表现出保护作用

基于上述机制解析，研究团队探索了潜在的治疗干预策略。泛Caspase抑制剂Z-VAD-FMK治疗抑制CASP3活化、减轻肝脏病理损伤、降低血清肝酶和炎症因子水平，并显著改善TAG代谢紊乱。熊去氧胆酸（UDCA）在体外可剂量依赖性抑制CASP3活化和GSDME剪切、减少LDH和细胞因子释放；在体内可显著减轻WELV诱导的肝损伤和代谢紊乱，并显著提高感染小鼠存活率。奥利司他（Orlistat）通过抑制FASN活性，也能减轻WELV诱导的脂质积累、缓解过度炎症并显著改善生存结局。

当治疗延迟至感染后1天（此时小鼠已出现肝酶升高）启动时，三种化合物仍均能提供明显保护，将存活率分别提高至40%（UDCA）、30%（Z-VAD-FMK）和10%（Orlistat）。

图7. Caspase和FASN抑制剂的治疗效果

研究结论

本研究通过临床观察、细胞和动物模型、分子机制解析及药物干预验证，系统阐明了湿地病毒感染的致病新机制：WELV同时激活线粒体（CASP9）和死亡受体（CASP8）两条凋亡通路，进而通过CASP3-GSDME轴诱导肝细胞焦亡；与此同时，GSDME的N端片段直接结合脂肪酸合成酶FASN，阻断其K48连接的泛素化降解，导致FASN蛋白稳定和脂质异常积累，最终引发致死性肝脂肪变性。该研究为理解病毒相关肝损伤的机制提供了新视角，并为后续评估靶向caspase和FASN的宿主导向干预策略提供了实验依据。

参考文献

Gasdermin E couples viral pyroptosis to lethal hepatic lipid accumulation. Cell. 2026

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本研究中麦特绘谱提供的脂质组学技术绘制了WELV感染小鼠肝脏的脂代谢图谱，精确鉴定了TAG、DAG、CER、SM等关键脂质种类的变化规律，为揭示GSDME-FASN轴驱动的脂质重编程提供了关键数据支撑。

麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学一站式整体解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章700+篇，累计影响因子7000+，平均IF＞10，涵盖Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等顶级期刊。

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