终末期肾病是全球性的健康挑战，肾移植是其最佳治疗手段，但供体器官的严重短缺迫使大多数患者依赖透析，其死亡风险极高。异种移植是解决器官短缺问题的潜在方案。随着基因编辑技术的发展，已能培育出具有增强型人类免疫相容性的基因编辑猪作为器官供体。然而，排斥反应仍是异种移植面临的主要障碍，全面了解人体对猪肾的免疫反应对于指导未来治疗策略至关重要。

2026年1月，麻省总医院及哈佛医学院等研究团队Nature Medicine（IF=50）上发表了题为“Immune profiling in a living human recipient of a gene-edited pig kidney”的研究文章。本研究旨在对一例接受基因编辑猪肾移植的活体人类受者，通过整合转录组学、蛋白质组学、代谢组学、单细胞测序和多重成像等多组学技术，系统描绘异种移植后的动态免疫景观，明确驱动排斥反应的关键分子通路，并将其与临床结局相关联，以期为改进异种移植免疫抑制方案和未来供体基因编辑提供关键见解。

【技术路线图】

【研究结论】

▶ 免疫抑制治疗诱导系统性免疫景观转变

本研究通过整合纵向的蛋白质组、代谢组和临床指标，采用功能数据分析对监测指标进行聚类。结果确定了三个特征各异的免疫集群，其中第一个集群的指标随时间推移而下降。网络分析和通路富集显示，该集群与效应免疫反应、细胞因子信号传导和T细胞增殖/激活通路相关。具体而言，多种T细胞相关蛋白（如CD8A、CD4、GZMB）和代谢物（如高半胱氨酸、己酸）水平下降，这与使用的免疫抑制药物的已知作用机制一致，并伴随着肾功能指标（肌酐、胱抑素C）的改善。

图1. 免疫抑制治疗诱导系统性免疫景观转变

▶ 单细胞转录组学揭示外周血适应性免疫抑制与先天免疫扩增

为了在单细胞分辨率下观察系统免疫动态，研究者对移植前后多个时间点的外周血单个核细胞进行了单细胞RNA测序分析，并整合了外部健康对照数据集以准确定义细胞亚群。分析显示，与移植前基线相比，移植后所有时间点的适应性免疫细胞（包括CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、B细胞和调节性T细胞）均呈现深度减少。相反，先天髓系细胞群（如CD14⁺和CD16⁺单核细胞、经典树突状细胞）的比例相对增加。

图 2. 免疫细胞移植后外源性细胞移植后的单细胞RNA测序分析

▶ 异种移植后持续的先天免疫激活

基于多组学聚类，第二个集群的指标在移植后升高，该集群富集于先天免疫激活相关通路，如Toll样受体4级联、IL-1信号传导和Fc受体信号传导。经 TLR 配体刺激后IL-1β、IL-6、IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等促炎细胞因子产量增加。结果表明即使在强效免疫抑制下，天然免疫仍持续活化。

图3. 异种移植后先天免疫激活增加

▶ 异种移植排斥期间的组织转录特征

使用NanoString平台对排斥期（第8天）、稳定期（第34天）的移植肾活检组织以及供体猪对侧肾（第0天）进行了批量mRNA分析，并与已发表的人同种异体肾移植活检转录组数据库进行比较。结果显示，与人同种异体移植的T细胞介导排斥类似，异种移植排斥活检组织中同时表现出适应性免疫（CD4⁺、CD8⁺T细胞特征）和先天免疫（NK细胞、M1/M2巨噬细胞、TLR信号）转录标志物的上调。此外，IL-12家族信号、I型干扰素信号、抗原呈递等多种通路也被激活。

图4. 在异种移植排斥期间先天性和适应性免疫转录本表达上调

▶ 多重成像揭示异种移植排斥的细胞空间景观

研究者对移植后第0天（供体）、第8天（排斥期）和第34天（稳定期）的肾组织进行了多重免疫荧光染色。成像和定量分析显示，排斥期组织伴有严重的间质炎症，免疫浸润以CD4⁺和CD8⁺T细胞、CD68⁺M1巨噬细胞、CD163⁺M2巨噬细胞和NK细胞增加为特征。经抗排斥治疗后，T细胞和M1巨噬细胞减少，但M2巨噬细胞在移植肾微环境中持续存在。

图5. 在异种移植排斥反应期间，T细胞和CD68⁺型巨噬细胞的数量有所增加

▶ 异种移植排斥的外周血转录组/蛋白质组特征及无创监测

通过分析排斥期与稳定期外周血的全转录组和蛋白质组数据，利用CIBERSORT工具推断免疫细胞组成，发现排斥期CD4⁺T效应记忆细胞和单核细胞比例增加。差异表达分析鉴定了207个差异分子，上调特征富集于髓系细胞信号、IL-6/IL-12信号和效应T细胞激活通路。此外，研究者监测了供体（猪）来源的游离DNA水平，发现排斥期间猪源cfDNA急剧上升（约1000倍），治疗后随排斥缓解而下降。将受者血液转录谱与公共人肾移植排斥特征数据集进行比较，发现异种移植排斥样本与人同种异体移植排斥样本聚类在一起。

图6. C. mitsuokai生产QA以促进HCC生长

【研究小结】

本文针对全球首例接受69位点基因编辑猪肾移植的活人受体，开展多组学与高维免疫图谱检测分析。结果显示，免疫抑制剂可有效耗竭外周T、B细胞，抑制适应性免疫，未引发抗体介导排斥。但术后天然免疫持续活化，单核细胞与巨噬细胞浸润、TLR/NF-κB通路及IL-1β、IL-6等炎症因子显著升高。受体术后第8天发生T细胞介导排斥，源于淋巴结残留CD8⁺T细胞，经强化免疫抑制后逆转。猪源供体游离DNA在排斥期急剧升高，可作为无创监测标志物。该研究表明，异种排斥与同种排斥特征相似，但天然免疫激活更为突出，提示未来需同时靶向天然与适应性免疫以优化移植方案。

参考文献

Ribas GT, et al. Immune profiling in a living human recipient of a gene-edited pig kidney. Nature Medicine. 2026.

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