急性肺损伤中，”炎症风暴”与免疫麻痹并存的双重困局始终是临床治疗的难点。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa）作为院内感染的“头号杀手”，其引发的肺炎往往伴随失控的巨噬细胞活化，导致组织损伤与细菌清除失衡，传统抗菌策略难以破解这一”双刃剑”困境。近期研究发现，代谢与免疫之间存在复杂的交互作用，尤其在病毒感染中表现明显，但P.aeruginosa感染中的代谢调控机制仍有诸多未知。Phgdh（磷酸甘油酸脱氢酶）作为丝氨酸合成的关键酶，在病毒感染中的作用已有初步探索，但其在细菌感染中的具体作用和机制仍有待深入揭示。

2026年2月，上海交通大学医学院附属瑞金医院研究团队在Nature Communications上在线发表了题为”Phosphoglycerate dehydrogenase-mediated serine reprogramming aggravates macrophage hyperinflammation in murine Pseudomonas aeruginosa pneumonia”的研究文章，首次系统阐释了Phgdh通过”代谢-表观遗传”轴驱动巨噬细胞过度活化的分子机制，揭示了Phgdh-丝氨酸-一碳代谢-H3K27me3-Dusp4-ERK1/2信号级联在肺炎中的作用，提出了”代谢干预联合抗菌治疗”的新策略。（麦特绘谱提供一碳代谢+代谢流（[U-¹³C₆]-glucose）技术检测服务）

【研究思路】

图1. 技术路线

【研究结果】

1. Phgdh在感染早期动态上调并富集于肺泡巨噬细胞

为探究Phgdh在P.aeruginosa感染过程中的表达变化及定位情况，首先构建了小鼠肺部感染模型，通过鼻内滴注不同浓度的P.aeruginosa标准菌株PAO1，模拟肺部感染场景。Western blot结果显示，P.aeruginosa感染后，肺组织中Phgdh的表达显著上调，且上调幅度与细菌负荷呈正相关。免疫组化染色结果表明，感染肺组织中Phgdh阳性细胞比例明显增加，主要定位于肺泡巨噬细胞（AMs），且氯膦酸盐脂质体（CLLs）体内清除肺泡巨噬细胞后，肺组织Phgdh表达显著降低。单细胞RNA测序数据进一步证实，在众多细胞类型中，AMs的Phgdh表达水平最高。上述结果表明Phgdh在P.aeruginosa感染引发的免疫反应中扮演着重要角色。

图2. 铜绿假单胞菌肺部感染后phgdh表达上调，主要定位于肺巨噬细胞

2. 抑制Phgdh可改善P.aeruginosa肺部感染预后

为了评估抑制Phgdh活性对P.aeruginosa肺部感染预后的影响，使用Phgdh特异性抑制剂CBR-5884处理感染小鼠。生存曲线分析发现致死剂量感染下CBR-5884治疗组小鼠生存率显著提高；肺组织H&E染色、肺湿重及总蛋白检测结果显示，抑制剂组肺组织炎性浸润减少、损伤程度显著缓解；菌落计数（CFU）检测证实肺泡灌洗液与肺组织内细菌载量明显降低；同时通过qPCR、ELISA检测炎性因子，发现IL-6、IL-1β等促炎因子的mRNA与蛋白水平均被显著抑制；流式细胞术分析表明，CBR-5884可减少促炎巨噬细胞比例。上述结果表明抑制Phgdh活性能够有效改善P.aeruginosa肺部感染的预后。

图3. 抑制Phgdh活性能够有效改善P.aeruginosa肺部感染的预后

3. Phgdh通过增强丝氨酸从头合成加剧巨噬细胞促炎活化

为了阐明Phgdh影响铜绿假单胞菌肺部感染预后的潜在机制，对Phgdh的经典下游代谢产物进行了研究。通过同位素示踪[U-¹³C₆]-glucose代谢流分析（麦特绘谱提供）表明PAO1感染可显著激活丝氨酸合成通路（SSP），提升m+3丝氨酸与m+6~9 SAM水平；对iAMs、BMDMs进行CBR-5884预处理或敲低Phgdh，再经PAO1刺激，通过qPCR、ELISA、流式细胞术检测发现，促炎因子（IL-6、IL-1β）分泌与CD86⁺促炎巨噬细胞比例均显著下降；反之慢病毒过表达Phgdh可进一步上调炎性因子表达，表明Phgdh通过催化丝氨酸合成正向调控巨噬细胞促炎表型。

此外，丝氨酸回补实验也证实了丝氨酸可显著增强PAO1诱导的IL-6、IL-1β释放与CD86⁺巨噬细胞比例；高丝氨酸/对照饮食小鼠模型结果发现高丝氨酸饮食组小鼠死亡率更高、肺损伤更重、细菌载量更高且促炎反应更强；而限制膳食丝氨酸可有效缓解炎症、改善感染预后，也进一步证明丝氨酸是Phgdh下游驱动过度炎症的核心效应分子。

图4. 丝氨酸与感染后炎症及预后不良相关

4. Phgdh-丝氨酸轴通过激活ERK1/2磷酸化放大巨噬细胞炎症反应

对siPhgdh与siNC处理的iAMs进行RNA-seq分析，发现差异基因主要富集于MAPK信号通路；利用Western blot检测MAPK通路关键分子，证实抑制或敲除Phgdh可特异性降低ERK1/2磷酸化水平；丝氨酸回补实验显示，丝氨酸可恢复Phgdh敲低所致的ERK1/2磷酸化下降；使用ERK1/2特异性抑制剂U0126-Etoh预处理后，丝氨酸介导的促炎效应被完全阻断，确定ERK1/2是Phgdh-丝氨酸调控炎症的关键下游信号。

图5. Phgdh驱动的丝氨酸合成通过ERK1/2磷酸化促进巨噬细胞炎症

5. 一碳代谢-H3K27me3表观修饰轴抑制Dusp4转录，持续激活ERK1/2

联合Phgdh敲低与丝氨酸缺乏巨噬细胞转录组进行交集分析，发现双特异性磷酸酶4（Dusp4）是关键的调节因子；qPCR和Western blot结果显示无论是巨噬细胞内Phgdh敲降（siPhgdh）、Phgdh特异性抑制剂（CBR-5884）处理，还是培养基丝氨酸剥夺，均能显著上调Dusp4的mRNA与蛋白表达水平；反之，在感染状态下补充丝氨酸或SAM则可显著抑制Dusp4表达。

通过麦特绘谱提供的[U-¹³C₆]-glucose代谢流技术、一碳代谢通路代谢物定量检测，发现敲除Phgdh后，丝氨酸从头合成通路显著受抑，细胞内丝氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、ATP水平明显下降，m+3丝氨酸、m+2甘氨酸、m+6~9 ATP丰度降低，同时甲基化供体SAM含量及SAM/SAH比值显著下降；ChIP-qPCR检测发现，PAO1感染可促进H3K27me3在Dusp4启动子区富集，而Phgdh缺失会降低该富集水平，证明H3K27me3是连接一碳代谢与Dusp4转录的关键表观中介。敲低Dusp4可重新恢复ERK1/2的磷酸化水平，并逆转丝氨酸缺乏所导致的IL-6、IL-1β等促炎因子下调及CD86+促炎巨噬细胞比例降低。

图6. 从头合成丝氨酸通过一碳代谢-H3K27me3轴调节Dusp4转录

【研究结论】

本研究首次绘制了”感染-代谢重编程-表观遗传-炎症信号”的完整调控网络：Phgdh↑→丝氨酸合成↑→一碳代谢/SAM↑→H3K27me3↑→Dusp4转录抑制→ERK1/2持续磷酸化→巨噬细胞过度活化→肺炎预后恶化，靶向Phgdh、限制膳食丝氨酸可作为铜绿假单胞菌肺炎的代谢干预新策略。

参考文献

Phosphoglycerate dehydrogenase-mediated serine reprogramming aggravates macrophage hyperinflammation in murine Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Nature Communications. 2026

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【绘谱帮你测】

麦特绘谱为本研究提供的[U-¹³C₆]-glucose代谢流分析及一碳代谢物定量检测技术，证实PAO1感染可激活巨噬细胞丝氨酸合成通路；而敲除Phgdh则显著抑制丝氨酸从头合成，并降低SAM含量及SAM/SAH比值。提示Phgdh-丝氨酸轴可能通过表观遗传机制调控下游炎症基因的表达，从而放大巨噬细胞的促炎反应。

麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学一站式整体解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章600+篇，累计影响因子6000+，平均IF＞10，涵盖Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等顶级期刊。

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