在全球范围内，肥胖带来的疾病负担已成为突出的公共卫生挑战。米色脂肪可被诱导活化并发挥产热功能，通过消耗多余能量改善代谢表型，因此被视作抗肥胖干预极具潜力的靶点。越来越多证据表明，脂肪组织不只是被动的能量储存库，还能够分泌脂肪因子（adipokines），以旁分泌/自分泌方式参与全身代谢网络的调节。尽管米色脂肪产热激活机制已有较多报道，但脂肪细胞在能量应激条件下，如何利用自分泌信号形成负反馈环路，抑制过度产热、维持代谢平衡，该调控机制仍有待阐明。

近期，华中科技大学附属同济医院研究团队在Cell Metabolism在线发表题为”Adipokine IL-11/IL-11Ra constrains sphingolipid metabolism to limit the thermogenic capacity of beige adipocytes”的研究论文。该研究首次鉴定米色脂肪细胞是IL-11的重要来源，完整揭示了”肾上腺素刺激→IL-11分泌→IL-11Ra→Sphk1转录抑制→S1P合成减少→S1pr1信号减弱→线粒体钙转运受阻→Ucp1表达下调→产热受限”这一完整信号轴，证实IL-11/IL-11Ra是限制米色脂肪过度产热的负反馈调控轴，IL-11Ra可作为肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗的治疗靶点。（麦特绘谱提供个性化靶向S1P检测服务）

研究思路图

图1. 技术路线

研究结果

1. IL-11是一种由肾上腺素刺激诱导的脂肪因子

首先为了确定与生热相关的基因表达谱变化，研究对Fsk（肾上腺素激动剂）刺激的米色脂肪细胞转录组数据进行KEGG分析，发现”细胞因子-受体互作”通路显著上调，其中IL-11上调最为显著。体内实验证实，CL-316243（β-肾上腺素能受体激动剂）处理小鼠后，iWAT中IL-11蛋白水平升高约2倍，且与Ucp1阳性细胞共定位。通过分离成熟脂肪细胞（MAs）与基质血管组分（SVF），发现CL-316243刺激后脂肪细胞IL-11显著升高，而SVF无变化，证实脂肪细胞是响应肾上腺素能信号的主要IL-11来源；体外分化实验表明，米色脂肪细胞对Fsk的IL-11诱导反应最强，远超白色或棕色脂肪细胞。人源脂肪细胞中也观察到类似现象。上述结果明确米色脂肪细胞是IL-11的重要来源。

图2. IL-11是肾上腺素刺激诱导的脂肪因子

2. IL-11与脂肪产热能力呈负相关

通过对GEO数据库（GSE70353）中人体皮下脂肪组织转录组数据进行分析，发现肥胖患者脂肪组织中IL-11和IL-11Ra的表达水平与BMI、腰臀比（WHR）、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR及甘油三酯呈显著正相关，与高密度脂蛋白（HDL）呈负相关。在肥胖小鼠模型中，高脂饮食喂养18周后，iWAT（皮下白脂）、eWAT（内脏白脂）和BAT（棕色脂肪）中IL-11及IL-11Ra蛋白水平均显著上调。上述结果提示IL-11/IL-11Ra信号可能是连接肥胖与脂肪产热缺陷的关键节点。

图3. IL-11及IL-11Ra表达水平与代谢指标的相关性分析

3. IL-11/IL-11Ra环路抑制米色脂肪产热

确定IL-11的来源和诱导条件后，进一步探究其对米色脂肪产热的具体作用。外源IL-11处理米色脂肪细胞不影响分化效率，但显著抑制产热基因Ucp1和Pgc1α的mRNA和蛋白表达。Seahorse能量代谢分析表明，IL-11显著降低基础耗氧率（OCR），该抑制效应可被IL-11Ra中和抗体完全阻断。在IL-11Ra敲除的脂肪细胞中，IL-11不再抑制Ucp1表达；IL-11Ra KO小鼠在常温下表型正常，但冷暴露后iWAT中Ucp1表达显著高于WT，核心体温更高，脂肪细胞更小，Ucp1阳性细胞增多。上述结果表明，肾上腺素刺激诱导脂肪细胞产生IL-11，后者通过IL-11Ra负反馈抑制产热。

图4. IL-11/IL-11Ra抑制脂肪细胞产热

在此基础上，研究团队进一步评估了该通路的代谢获益能否抵抗饮食诱导的肥胖。10周HFD后，IL-11Ra^AKO小鼠体重增长减少约15%，iWAT、eWAT、BAT和肝脏重量均显著降低。代谢笼监测显示O₂消耗、CO₂产生和产热均增加；葡萄糖耐量（GTT）和胰岛素耐量（ITT）显著改善，血清TG、TC、LDL降低。肝脏病理显示脂肪变性和炎症减轻，肝功能指标（ALT、AST）改善。以上结果表明，脂肪细胞IL-11Ra缺失通过增强产热抵抗饮食诱导的肥胖。

图5. 脂肪IL-11Ra缺失改善HFD诱导的肥胖

4. IL-11Ra缺失重塑鞘脂代谢，IL-11通过STAT3转录抑制Sphk1

为进一步探究IL-11/IL-11Ra信号调节脂肪细胞产热的机制，研究对IL-11Ra^AKO和对照小鼠的iWAT进行了脂质组学分析。结果显示，鞘脂（SP）是AKO小鼠中上调最显著的脂质类别。差异表达基因与GO数据库中鞘脂代谢基因集的交集分析中，Sphk1（编码鞘氨醇激酶1：催化S1P合成的关键酶）是唯一的共同基因。麦特绘谱提供的个性化靶向检测结果表明，AKO小鼠iWAT中S1P水平显著升高。IL-11处理米色脂肪细胞可下调Sphk1，该效应在棕色和白色脂肪细胞中不明显。S1P处理或Sphk1过表达均可上调Ucp1表达。抗IL-11Ra中和抗体上调Sphk1和Ucp1，该效应被Sphk1 siRNA完全阻断。以上结果表明，IL-11/IL-11Ra信号通过抑制Sphk1减少S1P生成，从而限制产热。

研究进一步评估了IL-11的下游STAT3和ERK1/2信号的变化。IL-11处理米色脂肪细胞5-30min内迅速诱导STAT3和ERK1/2磷酸化，该效应在IL-11Ra KO脂肪细胞中消失；AKO小鼠iWAT中p-STAT3和p-ERK1/2水平低于对照。STAT3抑制剂Stattic可阻断IL-11对Sphk1的下调作用，并恢复S1P水平，ERK抑制剂U0126处理则无此作用。CUT&Tag分析证实STAT3直接结合Sphk1启动子，STAT3过表达或IL-11处理均可抑制Sphk1启动子活性。这些结果证明，IL-11/IL-11Ra通过激活STAT3，使其直接结合Sphk1启动子并抑制其转录，从而减少S1P合成。

图6. IL-11Ra缺失重塑鞘脂代谢，IL-11通过STAT3调节Sphk1和S1P水平

5. S1P/S1pr1调控ER-线粒体钙转运

在上述研究基础上，继续探究S1P的胞外作用模式与下游效应通路：S1P可分泌至胞外基质并结合5种GPCR（G蛋白偶联受体），转录组筛选确定S1pr1是米色脂肪中核心功能受体；外源S1P能提升线粒体耗氧速率，敲除或拮抗S1pr1会彻底抵消该作用。通路富集提示钙稳态是关键下游事件，S1P促产热不完全依赖cAMP/PKA通路；借助钙荧光探针发现，S1P-S1pr1信号通过上调IP3介导内质网钙离子向线粒体转运，该调控具有米色脂肪细胞特异性，阻断 Sphk1、S1pr1或IP3受体均会削弱钙流动、损伤线粒体功能。

图7. S1P/S1pr1通过IP3R介导ER-线粒体钙转运增强产热

6. IL-11Ra阻断肽有效改善肥胖相关代谢紊乱

研究团队进一步评估了靶向IL-11/IL-11Ra的治疗潜力。基于IL-11/IL-11Ra结合结构域，研究设计了IL-11Ra阻断肽（PP）。HFD喂养小鼠局部注射PP，5周后，小鼠体重增加显著减少；iWAT、eWAT、BAT和肝脏重量均降低；脂肪细胞和肝脏脂肪沉积减少；GTT和ITT改善，血清TG、TC、LDL降低；iWAT中产热基因（Ucp1、Pgc1α等）表达上调。上述结果表明，肽类IL-11Ra阻断剂具有明确的抗肥胖和改善代谢紊乱效果，具备临床转化潜力。

图8. IL-11Ra阻断肽改善肥胖代谢紊乱

研究结论

研究揭示米色脂肪细胞在肾上腺素刺激下分泌IL-11，通过IL-11Ra激活STAT3，抑制Sphk1转录，减少S1P合成，进而削弱S1pr1介导的内质网向线粒体钙转运，限制线粒体功能与Ucp1依赖性产热。脂肪特异性IL-11Ra敲除或药物/肽类阻断可系统性增强能量消耗，抵抗饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。为IL-11Ra作为肥胖及代谢性疾病治疗靶点提供了坚实的理论依据。

参考文献

Adipokine IL-11/IL-11Ra constrains sphingolipid metabolism to limit the thermogenic capacity of beige adipocytes. Cell Metabolism. 2026

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本研究中通过麦特绘谱提供的个性化靶向S1P代谢组学检测服务，成功捕捉到IL-11Ra缺失后S1P水平的显著上调，为揭示“IL-11/IL-11Ra–STAT3–Sphk1–S1P”这一完整信号轴提供了关键数据支撑。

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