炎症性肠病 (IBD) 作为一种反复发作的慢性肠道炎症性疾病，其发病机制长期被认为主要涉及肠上皮屏障破坏、肠道菌群失调及适应性免疫应答异常。然而在临床实践中，IBD患者往往伴随着显著的糖酵解代谢紊乱与乳酸堆积，尽管已知乳酸作为代谢副产物可影响免疫细胞功能，但乳酸如何精确调控关键转录因子的活性，进而驱动肠道炎症恶性转化为结直肠癌 (CAC)，其背后的蛋白质翻译后修饰机制——特别是乳酰化在其中的作用，长期以来处于“黑箱”状态。STAT3作为连接炎症与肿瘤的枢纽分子，其在IBD中的持续性激活机制尚未完全阐明，代谢异常与表观遗传修饰之间是否存在直接的因果对话，仍是消化病学与免疫代谢领域亟待填补的关键空白。

近日，国际知名期刊Advanced Science发表了题为“PRMT1-Mediated LDHA Methylation Drives STAT3 Lactylation to Orchestrate Intestinal Inflammation and Tumorigenesis”的重磅研究。该研究聚焦于肠道炎症-肿瘤发生过程中的代谢免疫调控机制，首次系统揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1催化LDHA R268/R269位点不对称二甲基化，增强其催化活性并促进乳酸累积。乳酸作为内源性供体驱动STAT3 K709位点乳酰化，该修饰使STAT3 C端环区构象打开，暴露Y705磷酸化位点，从而促进STAT3激活及下游IL-10转录，阐明PRMT1–LDHA–STAT3轴在肠道炎症中的调控机制。

技术路线图

研究结果

1. SAM与STAT3激活的关联

研究者对LPS刺激后的小鼠骨髓来源巨噬细胞 (BMDMs) 进行了代谢组学分析，发现氨基酸和葡萄糖代谢物显著上调，其中SAM的升高尤为突出。外源性SAM处理能够以剂量依赖的方式诱导STAT3的Y705磷酸化和下游IL-10的转录，而使用MAT抑制剂PF9366阻断SAM合成后，LPS诱导的STAT3激活被显著抑制。进一步的RNA-seq数据显示，在PRMT家族成员中，PRMT1在LPS刺激后上调最为显著，且多种PRMT抑制剂 (AM11、MS023及PRMT1特异性抑制剂TC-E 5003) 均能降低STAT3磷酸化水平，表明SAM通过PRMT1驱动STAT3的激活。

图1. SAM和PRMT1促进STAT3的激活

2. 髓系特异性PRMT1缺失加剧肠道炎症

通过构建髓系特异性PRMT1敲除小鼠 (Prmt1^Δmye)，研究者发现PRMT1缺失不影响STAT1或STAT6的磷酸化，但选择性地损害了STAT3的Y705磷酸化。在DSS诱导的急性结肠炎模型中，Prmt1^Δmye小鼠表现出更高的死亡率、更严重的体重下降、更显著的结肠缩短和组织学损伤，结肠巨噬细胞中的磷酸化STAT3水平显著降低，促炎因子IL-6和TNF-α升高，而抗炎因子IL-10下降。在AOM/DSS诱导的结肠炎相关肿瘤模型中，PRMT1缺失同样导致肿瘤负荷增加，生存期缩短。此外，研究者还发现PRMT1缺失导致NF-κB通路过度激活，表现为IκBα降解加速、p65磷酸化和核转位增强，而使用NF-κB抑制剂BAY 11-7082可逆转这一表型，说明PRMT1通过抑制NF-κB的过度活化来维持肠道免疫稳态。

图2. PRMT1缺陷小鼠对实验性结肠炎和癌性肠病（CAC）更为易感

3. PRMT1通过酶活依赖的方式激活STAT3

为了明确PRMT1的酶活是否为其功能所必需，研究者构建了SAM结合缺陷型PRMT1突变体 (E162Q)，发现其无法挽救PRMT1敲低后的STAT3激活缺陷，而野生型PRMT1可以。药理学抑制实验同样证实，TC-E 5003能够以剂量依赖的方式抑制STAT3磷酸化和IL-10产生，确立了PRMT1酶活在STAT3激活中的核心地位。

4. PRMT1与LDHA相互作用并调控其活性

通过Flag-PRMT1的免疫共沉淀偶联质谱分析，研究者鉴定出LDHA是PRMT1的关键互作蛋白。GST pull-down实验证实PRMT1与LDHA之间存在直接物理结合，且LPS刺激能够增强二者的内源性结合。PRMT1过表达不影响LDHA的转录水平和蛋白稳定性，但显著增强了LDHA的催化活性。分子对接和分子动力学模拟显示，PRMT1的结合使LDHA活性口袋 (尤其是95-105位残基区域) 的动力学受限，从而更紧密地结合NAD+，提高其催化效率。LDHA敲低实验则反向验证了LDHA对STAT3磷酸化和IL-10转录的必要性。

图3. PRMT1与LDHA相互作用并调控其活性

5. PRMT1甲基化LDHA R268/R269位点增强其活性

研究者通过定点突变筛选，鉴定出LDHA的R268和R269是PRMT1介导的不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 修饰位点。R268/269A和R268/269K突变体均丧失了ADMA信号，且LDHA催化活性显著降低。体外甲基化实验直接证明，在PRMT1和SAM存在的情况下，LDHA的酶活性显著提升，而R268/269K突变体则对PRMT1的甲基化无响应。分子动力学模拟揭示，ADMA修饰通过稳定LDHA C端β-片层半卷结构 (269-304位残基)，使催化关键残基H193与NAD+的距离缩短，从而增强催化效率。此外，PRMT5或PRMT3的敲低均不影响LDHA的ADMA修饰和STAT3激活，说明PRMT1是该修饰的特异性催化酶。

图4. PRMT1通过LDHA调控STAT3的激活

6. 乳酸驱动STAT3 K709乳酰化并促进Y705磷酸化

PRMT1过表达以剂量依赖的方式增强全局蛋白质乳酰化水平，且这一效应具有特异性——不影响全局赖氨酸乙酰化。通过截断突变和质谱分析，研究者将STAT3的乳酰化位点精确定位于转激活结构域 (TAD) 的K709。K709R突变几乎完全消除了STAT3的乳酰化信号，并显著损害了Y705磷酸化和IL-10的转录。分子动力学模拟显示，K709乳酰化破坏了K709-E690的相互作用，导致685-708位环区构象重排，使Y705的溶剂可及表面积增大，更容易被上游激酶识别和磷酸化。跨物种序列比对证实K709位点高度保守。此外，乳酸处理能够特异性诱导STAT3 K709乳酰化并促进Y705磷酸化，进一步确立了乳酸-乳酰化-磷酸化的因果链条。

图5. STAT3蛋白K709位点的乳酸化修饰可促进其在705位点发生磷酸化

7. 阻断STAT3 K709乳酰化加重DSS结肠炎

研究者合成了涵盖STAT3 702-714位氨基酸的TAT标记多肽，包括不可乳酰化肽(K709未被修饰)、乳酰化肽 (K709已修饰) 以及序列乱序的对照肽。不可乳酰化肽作为竞争性底物，能够在体外抑制内源性STAT3的K709乳酰化，降低Y705磷酸化和IL-10产生。在DSS结肠炎模型中，阻断STAT3 K709乳酰化通过抑制抗炎因子IL-10、加剧全身炎症，重现髓系PRMT1缺失所致的重症结肠炎表型。这充分证明了STAT3 K709乳酰化在缓解肠道炎症中的保护性作用。

图6. 阻断STAT3 K709位点的乳酸化修饰会加剧DSS诱导的结肠炎

8. 人IBD组织验证

通过对人IBD患者结肠黏膜样本的多重免疫荧光染色分析，研究者发现PRMT1与LDHA在CD68+巨噬细胞中呈现胞质共定位，磷酸化STAT3 (Y705) 主要位于细胞核，与PRMT1的胞质定位仅有少量重叠，支持PRMT1通过间接机制 (即代谢重编程)调控STAT3激活。活动期IBD样本中PRMT1/LDHA共定位强度和核磷酸化STAT3信号均显著高于缓解期和对照组，且与临床疾病活动指数呈正相关。同时检测PRMT1、磷酸化LDHA (Y10) 、磷酸化STAT3 (Y705) 和IL-10，发现四者在活动期样本中同步上调，信号强度与组织学疾病活动评分正相关，为该通路的临床转化提供了研究基础。

研究小结

本研究整合代谢组学、分子动力学及髓系条件性敲除模型，阐明了SAM-PRMT1-LDHA-乳酸-STAT3乳酰化轴在肠道炎症中的核心机制。LPS诱导PRMT1介导LDHA R268/R269位点不对称二甲基化，增强乳酸生成；乳酸进而驱动STAT3 K709乳酰化，通过构象改变暴露Y705磷酸化位点，促进IL-10转录。髓系Prmt1缺失或TAT-K709肽段阻断乳酰化，均显著抑制STAT3活化，加剧DSS诱导的肠炎及肿瘤发生。临床样本验证了该通路在活动期IBD中的激活。本研究修正了PRMT1直接甲基化STAT3的传统认知，为IBD诊疗提供了新的干预靶点与生物标志物。

参考文献

Wang, Hui et al. “PRMT1-Mediated LDHA Methylation Drives STAT3 Lactylation to Orchestrate Intestinal Inflammation and Tumorigenesis.” Advanced science, e16577. 1 Jun. 2026, doi:10.1002/advs.202516577

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