衰老性贫血是老年人中最常见的血液系统疾病，与心血管事件、认知功能下降及全因死亡率显著相关。目前已知肠道菌群对造血系统具有调控作用，但特定菌种、代谢物及其分子机制未被阐明。

2026年7月，西安交通大学第一附属医院研究团队在Blood在线发表题为”Gut Microbiota Drives Aging-related Erythropoiesis Impairment via Phenylacetic Acid-induced Histone Phenylacetylation”的研究论文。该研究首次鉴定Odoribacter splanchnicus是衰老进程中扩增的关键肠道共生菌，完整揭示了衰老→肠道菌群失调→Odoribacter splanchnicus富集→苯乙酸（PAA）产生→HBO1介导组蛋白赖氨酸苯乙酰化（Kpa）→GATA2启动子开放→GATA开关受阻→红系分化障碍→贫血这一完整的”菌群-代谢物-表观遗传-造血”信号轴，为衰老性贫血的干预提供了从菌群、代谢物到表观修饰的多层次策略。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组+苯乙酸定量检测服务）

研究思路图

图1. 技术路线

研究结果

1. 衰老人群血浆苯乙酸显著升高

研究首先纳入青年、健康老年和老年贫血三组人群（各35例），对三组人群血浆进行Q300全定量代谢组学（麦特绘谱提供）分析，检测胆汁酸、氨基酸、有机酸等多类代谢物，PLS-DA显示三组代谢谱显著分离；衰老个体中苯丙氨酸下游代谢物——尤其是苯乙酸、苯乙酰谷氨酰胺等显著升高，在老年贫血组中升高更为明显。血浆PAA与RBC计数（红细胞计数）和血红蛋白浓度呈显著负相关。老年小鼠血浆代谢组呈现高度一致的改变：苯丙氨酸代谢通路富集，PAA显著升高，上述结果表明，PAA是衰老相关红系功能障碍的关键候选代谢物。为验证PAA的致病作用，对年轻小鼠进行8周苯乙酸钠（NaPA）皮下注射，结果表明PAA直接扰乱红系终末分化，在人源造血模型中也得到了一致结果。

图2. 衰老激活苯丙氨酸代谢，PAA与贫血指标负相关

2. 衰老菌群中O.splanchnicus扩增且与PAA正相关

鉴于PAA主要来源于肠道菌群，研究对老年和年轻小鼠粪便进行宏基因组测序。LEfSe分析显示，O.splanchnicus在老年小鼠中显著扩增，且丰度与RBC计数和血红蛋白呈显著负相关。Mantel检验显示，O.splanchnicus与PAA的关联在所有测试菌属中最为显著。上述结果锁定O.splanchnicus为PAA产生的核心候选菌种。

图3. 衰老菌群中O.splanchnicus扩增且与PAA显著相关

为验证衰老菌群的致病性，研究将年轻或老年小鼠粪便移植至年轻受体（FMT-YY组和FMT-AY组）。FMT-AY小鼠成功定植老年菌群后，O.splanchnicus丰度显著升高，RBC和血红蛋白降低，骨髓红系分化受阻；进一步直接验证O.splanchnicus的作用，研究给年轻小鼠灌胃定植O.splanchnicus（O.s组），O.s组小鼠O.splanchnicus丰度升高，RBC和血红蛋白降低，骨髓红系分化障碍表型与FMT-AY小鼠高度一致。上述结果证明，衰老相关O.splanchnicus是驱动贫血的关键菌种。

图4. 衰老菌群移植和O.splanchnicus定植均可诱导贫血

3. O.splanchnicus通过OFOR酶系将苯丙氨酸转化为PAA

为阐明PAA的生成机制，研究对O.splanchnicus进行全基因组测序。gutSMASH数据库分析和基因组注释显示，O.splanchnicus基因组中富集porA、nifJ和iorA/iorB基因簇，这些基因编码OFOR超家族酶系（包括PFOR和PPFOR），负责将苯丙氨酸经苯丙酮酸转化为PAA。老年小鼠中OFOR超家族基因丰度显著升高，且与O.splanchnicus丰度呈正相关。体外培养实验证实，分离的O.splanchnicus可将苯丙氨酸转化为PAA。上述结果阐明了O.splanchnicus→OFOR酶系→PAA的代谢通路。

图5. O.splanchnicus通过OFOR酶系将苯丙氨酸转化为PAA

4. PAA诱导新型组蛋白修饰——赖氨酸苯乙酰化

鉴于PAA在结构上与苯甲酸相似（苯甲酸已知可诱导组蛋白苯甲酰化），研究假设PAA可能诱导新型修饰——组蛋白赖氨酸苯乙酰化（Kpa）。理论计算显示Kpa质量偏移为+118.0419 Da，质谱分析在K562细胞中鉴定到11条携带该质量偏移的组蛋白肽段，合成肽段验证确认该修饰为全新的Kpa。进一步制备了泛Kpa特异性抗体，Dot-blot验证其特异性，且Kpa在多种细胞系中均可检测到，主要定位于细胞核。老年小鼠骨髓HSPC（造血干细胞和祖细胞）中Kpa水平随年龄增长而升高。上述结果确立了Kpa作为一种受PAA诱导、随衰老增加的广谱组蛋白修饰。

图6. 鉴定和表征组蛋白苯乙酰化

5. HBO1作为苯乙酰转移酶发挥作用

为鉴定Kpa的催化酶，研究在K562细胞（血液学研究中经典且功能多样的“工具细胞”）中过表达5种主要组蛋白乙酰转移酶（HATs：CBP、P300、HBO1、Tip60、Gcn5），仅HBO1过表达显著升高Kpa水平。HBO1特异性抑制剂WM-3835降低Kpa，而靶向其他HATs的抑制剂无效，siRNA敲低HBO1同样可降低Kpa水平。

图7. HBO1是组蛋白苯乙酰化的催化酶

6. Kpa激活GATA2转录，阻断GATA转换

为进一步明确Kpa调控的下游靶基因，研究进行了CUT&Tag测序。NaPA处理后，Kpa在TSS±3kb区域结合信号显著增强。富集分析显示Kpa高度富集于GATA2启动子区（该区域含经典GATA2结合基序）。单细胞RNA-seq数据（GSE189161）再分析显示，老年骨髓红系祖细胞中GATA2表达显著高于青年。NaPA处理CD34⁺ HSPC红系分化体系后，GATA2剂量依赖性升高，GATA1及下游红系基因（KLF1、HBA1、HBB等）表达降低，GATA转换受阻。

体内实验证实：抗生素清除菌群后，NaPA补充仍可诱导贫血；WM-3835治疗显著降低骨髓HSPC中Kpa和GATA2水平，恢复GATA1表达，逆转NaPA诱导的贫血。上述结果证明Kpa→GATA2持续激活→GATA转换受阻→红系分化障碍的完整表观调控轴。

图8. Kpa激活GATA2转录，阻断GATA转换

7. 苯丙氨酸限制饮食降低PAA，有效缓解衰老性贫血

研究最后验证了上游干预策略——苯丙氨酸限制饮食（PRD）。给老年小鼠或O.splanchnicus定植的年轻小鼠分别饲喂正常饮食或PRD 4周。PRD能显著降低血浆苯丙氨酸和PAA水平，升高老年小鼠RBC、血红蛋白和HCT，降低RDW和髓系偏移，缓解骨髓红系分化阻滞；在O.splanchnicus定植小鼠中，PRD同样恢复外周血象和骨髓红系分化。上述结果表明，通过饮食干预降低PAA前体供应可以改善衰老相关红系造血障碍。

图9. 苯丙氨酸限制饮食降低PAA，缓解衰老性贫血

研究结论

本研究证实了衰老导致肠道O. splanchnicus菌富集，其通过OFOR超家族酶将膳食苯丙氨酸转化为苯乙酸PAA，后者经HBO1催化组蛋白Kpa修饰，增加GATA2启动子染色质可及性，阻断GATA转换，最终抑制红系分化导致贫血。通过苯丙氨酸限制饮食降低PAA，可有效缓解衰老性贫血。

参考文献

Gut Microbiota Drives Aging-related Erythropoiesis Impairment via Phenylacetic Acid-induced Histone Phenylacetylation. Blood. 2026

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本研究通过麦特绘谱提供的Q300全定量代谢组学技术全面定量了血浆中多种菌群相关代谢物，精准发现苯丙氨酸代谢通路在衰老贫血中的显著激活及PAA的累积，为锁定关键致病代谢物提供了核心线索。

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