在快节奏的现代生活里，压力成为人们日常生活中难以避免的存在。当夜幕降临，结束一天的忙碌，拖着疲惫的身躯回到家中，只想一头栽倒在床上，机械地滑动着手机屏幕，让紧绷的大脑彻底放空。在深夜时分，emo情绪悄然来袭，脑海中各种令人忧心的问题如潮水般不断涌现，使人辗转反侧难以入眠。令人感到奇怪的是，到了第二天白天，那些昨晚还困扰着自己的难题，即便一个都没有解决，可负面情绪却莫名减轻了许多。那么，这种面对压力时身体出现的昼夜变化，究竟与什么因素有关呢？

压力反应和昼夜节律系统通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴相互联系，以维持对外部刺激的反应。肠道菌群呈现昼夜振荡现象，这对维持宿主的代谢健康至关重要。然而，这其中的机制仍然未知。2024年11月，爱尔兰科克大学研究团队在Cell Metabolism（IF=27.7）上发表题为“Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system”的文章，揭示了肠道微生物如何影响压力和昼夜节律系统之间的相互作用。

技术路线图

研究结果

1. 肠道菌群影响皮质酮昼夜节律，以及大脑时钟节律

宏基因组测序表明，肠道微生物存在昼夜振荡变化，并在乳酸杆菌属中尤为显著。以抗生素处理（ABX）或无菌（GF）小鼠为实验对象，发现血浆皮质酮的昼夜节律会受到微生物状态的干扰。RNA测序结果表明，相比于正常小鼠，GF和ABX小鼠的视交叉上核（SCN）中的基因均失去了昼夜节律性。

图1. 肠道菌群昼夜振荡并调节皮质酮的昼夜节律

2. 大脑中压力通路的节律性受到微生物群的影响

RNA测序表明，在GF或ABX小鼠中，海马中1524个转录本和杏仁核中505个转录本失去了节律性，这些转录本与压力系统功能相关。Gsk3a是海马中最重要的节律差异基因，它与海马中的应激诱导的神经炎症和抑郁样行为的易感性有关。Hmgb1是杏仁核中最重要的节律差异基因，它参与应激诱导的抑郁症。

图2. 肠道菌群的缺失会影响海马和杏仁核转录组的节律性振荡

3. 谷氨酸中枢代谢的昼夜振荡受微生物状态的影响

代谢组分析发现，GF和ABX小鼠的海马和杏仁核中代谢物的节律谱也会因微生物状态而改变。转录组和代谢组联合分析表明，与功能相关基因振荡相关的代谢物富集于谷氨酸代谢途径。

图3. 肠道菌群耗竭导致大脑中谷氨酸代谢的不同昼夜模式

4. 微生物耗竭对HPA轴和血脑屏障的影响

使用基因表达测定来研究ABX小鼠HPA轴的昼夜节律和应激系统的关键基因，发现下丘脑（PVN）、垂体和肾上腺这三个部分的昼夜节律均被破坏。体内渗透性测定表明，ABX小鼠的下丘脑和皮质中血脑屏障通透性呈现显著降低趋势。

图4. 微生物耗竭对HPA轴和血脑屏障的影响

5. 肠道微生物群对压力反应的调节作用

采用急性束缚应激实验：分别在ZT11（皮质酮峰值）和ZT23（皮质酮低谷）将ABX和VEH（对照组）小鼠置于应激环境15分钟，随后检测血浆皮质酮水平和行为变化。结果表明，非应激条件下，ABX和VEH处理小鼠无差异，但应激后ZT11时，ABX小鼠血浆皮质酮不像 VEH小鼠那样增加，而ZT23时两组均有强烈应激反应。

图5. 肠道微生物群对压力反应的调节作用

6. 肠道微生物群调节皮质酮的峰值

利用靶向革兰氏阴性细菌的万古霉素和靶向革兰氏阳性细菌的庆大霉素分别处理小鼠，发现单独消耗这些细菌群不足以产生与ABX处理相同的对皮质酮节律的影响。并且ABX小鼠在去除抗生素混合物处理1周后，其皮质酮水平恢复正常。

图6. 在抗生素暴露后残留的微生物调节糖皮质激素节律的峰值

7. 肠道微生物的昼夜振荡是皮质酮释放变化的基础

粪便微生物群移植（FMT）实验发现，接受ABX或VEH小鼠ZT11时FMT的小鼠皮质酮水平升高。宏基因组测序分析发现，接受ABX或VEH小鼠ZT11和ZT23时FMT的小鼠的肠道微生物群组成存在差异，罗伊氏乳杆菌是唯一在两组中均改变且在ZT11时相对丰度增加的菌株。给小鼠灌胃罗伊氏乳杆菌后，ZT11时皮质酮水平增加，ZT23时无变化，这表明罗伊氏乳杆菌可调节皮质酮释放，且具有时间特异性。

图7. 微生物组成的改变是循环皮质酮变化的基础

小结

首先，本文证实肠道菌群调节糖皮质激素的昼夜节律，这与视交叉上核（SCN）转录组的昼夜节律变化有关，证实肠道菌群在海马体和杏仁核的转录组和代谢组中引起的节律性变化，发现维持适当应激反应的关键通路受到了干扰。微生物耗竭会导致HPA轴过度激活，进而通过研究导致糖皮质激素改变的肠道菌群组成变化，表明肠道微生物的昼夜振荡是这些变化的驱动因素。

参考文献

Tofani GSS, et al. Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system. Cell Metab. 2025.

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