肝脏胆汁酸失调联合推动肝癌的发生

背景:

为了研究肝脏内经肠道菌群代谢的胆汁酸的堆积是否会导致肝细胞的持续损伤密集而引发肝纤维化和肝癌的科学假说,我们使用链脲佐菌素结合高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝-肝癌小鼠模型(NASH-HCC),在对非酒精性脂肪肝发展为肝癌过程中肠道细菌变化研究的基础上,我们对肝癌发展过程中肝脏胆汁酸代谢变化及其作用机制进行了进一步的研究。

实验方法:

该模型小鼠在6周时即出现脂肪肝,8周时出现脂肪性肝炎,12周内全部发生肝纤维化,到16 周时开始形成肝癌。另一组小鼠在其高脂饮食中添加离子交换树脂以清除肠道中经细菌代谢的疏水性的胆汁酸。对三种小鼠的血清、肝脏及粪便中的胆汁酸进行靶向定量代谢组学研究。

结果:

肥胖肝癌小鼠血清及肝脏中的牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)、牛磺胆酸(TCA)及甘氨胆酸(GCA)均正常对照组,而与模型组小鼠相比,清除了肠道中经细菌代谢的胆汁酸后,小鼠的肝损伤明显减弱,并且未发现有肝癌的形成。同时,被扰乱的肠道细菌结构以及血清内毒素(LPS)水平都得到了相应的恢复,肝脏炎性因子和肿瘤因子水平也得到明显改善,而肝脏胆汁酸尤其是TCDCA等显著低于模型组动物的水平。该研究结果表明:1)高脂可以诱导肝脏胆汁酸的堆积,而胆汁酸在肝内的潴留促进了肝癌的发生。 2)胆汁酸代谢平衡的恢复确实伴随着肠道菌群平衡的恢复以及肝脏病理状态的改善,菌群代谢产物—疏水性胆汁酸很可能是肝癌形成的促发剂。 3)胆汁酸一方面能显著改变肠道细菌的结构,同时,肠道细菌结构的改变也伴随着胆汁酸水平的变化。

原文出处:

1) Guoxiang Xie, Xiaoning Wang, Fengjie Huang, Aihua Zhao, Wenlian Chen, Jingyu Yan, Yunjing Zhang, Sha Lei, Kun Ge,Xiaojiao Zheng, Jiajian Liu, Mingming Su, Ping Liu, Wei Jia*. Dysregulated hepatic bile acids collaboratively promote liverCarcinogenesis. Int J Cancer, 2016, 139(8): 1764-75. (IF=5.5)

2) Guoxiang Xie, Xiaoning Wang, Ping Liu, Runmin Wei, Wenlian Chen, Cynthia Rajani, Brenda Y. Hernandez, Rosanna Alegado, Bing Dong, Defa Li, Wei Jia*. Distinctly altered gut microbiota in the progression of liver disease. Oncotarget, 2016, , 7(15): 19355-66. (IF=5.0, Citations: 1)